Les cytokines (messagers du système immunitaire) et les thérapies cellulaires ont montré des résultats prometteurs dans le traitement de divers cancers. Cependant, l’efficacité de ces thérapies peut être considérablement influencée par l’environnement chimique extracellulaire (acidité, concentration élevée de certaines molécules, température, …) En effet, l'environnement qui entoure la tumeur est caractérisé par des propriétés chimiques uniques (comme une acidité élevée) qui peuvent avoir un impact sur le fonctionnement des cytokines et des cellules immunitaires. Il a été démontré que l’environnement acide altère l’activité de certaines cytokines et nuit à l’efficacité des thérapies cellulaires. De même, la concentration élevée de certaines molécules dans l’environnement des cellules peuvent moduler la fonction des cellules immunitaires et influencer l’efficacité des immunothérapies. Comprendre comment ces facteurs modulent les messagers du système immunitaire (ou cytokines) et l’activité cellulaire est crucial pour développer des stratégies thérapeutiques plus efficaces. Notre laboratoire se concentre sur l'étude de l'impact de l'environnement chimique extracellulaire sur la fonction de deux cytokines en particulier et sur les thérapies cellulaires. Nous visons à créer de nouvelles variantes de cytokines et de thérapies cellulaires optimisées pour fonctionner dans des microenvironnements spécifiques, caractéristiques des tumeurs, afin d'améliorer leur efficacité thérapeutique. Ainsi, en développant des variantes de cytokines conçues pour fonctionner de manière optimale dans ces microenvironnements spécifiques, nous visons à surmonter les limitations imposées par le microenvironnement tumoral et à améliorer l’efficacité des cytokines et des thérapies cellulaires.

Après leur arrivée et acclimatation (7 jours), les 9934 souris seront manipulées tous les 2 jours pendant 2 semaines avant le début des procédures pour réduire leur stress et les habituer à la manipulation humaine. Nous évaluerons d'abord la sûreté de nos traitements. Pour cela, 90 souris recevront les traitements à raison d'une injection par jour pendant 5 jours (1 min) puis 1 injection d'indicateur de toxicité sous anesthésie gazeuse (10 min). Ce projet comporte plusieurs parties dont plusieurs étapes sont communes. 9704 souris recevront une injection de cellules tumorales ou métastatiques (1 min). Puis, afin d'étudier les caractéristiques de notre traitement, les 9560 souris recevront ce dernier (ou placebo) par injection à raison d'une injection par jour pendant 5 jours (1 min). Parmi ces animaux, 2240 souris (140 naïfs et 2100 déjà exposées aux cellules tumorales) recevront une nouvelle injection de cellules tumorales 60 jours après la première (1 min). De plus, 824 souris recevront une injection 2 fois par semaine sous anesthésie gazeuse (anesthésie: 30 min) afin de suivre le développement des métastases par imagerie. Des prélèvements sanguins sous anesthésie gazeuse seront réalisés sur 3900 souris (3520 prélèvements uniques + 380 prélèvements 1 fois par semaine jusqu'à la fin du protocole, 3 min) En parallèle, l'ensemble de ces souris seront testées pour différents paramètres afin d'évaluer le mode de fonctionnement et l'efficacité de nos traitements. Test 1 : 1820 souris recevront 2 injections de traitement ou placebo à 3 jours d'intervalle (30 sec) Test 2 : 390 souris recevront le traitement ou placebo soit par injection 1 fois par jour pendant 11 jours soit par 1 injection tous les 3 jours jusqu'à la fin de l'expérience (30 sec) Test 3 : 900 souris recevront 2 injections de molécule d'intérêt (ou placebo) à 6 jours d'intervalle et 2700 souris recevront 1 injection de molécule d'intérêt (ou placebo) 2 fois par semaine jusqu'à la fin (30 sec) Test 4 : 50 souris recevront 1 injection d'une molécule permettant d'étudier la tumeur 13 jours après l'injection des cellules (30 sec) Test 5 : 720 souris recevront 1 injection 3 jours avant les traitements puis 2 fois par semaine jusqu'à la fin (30 sec). Test 6 : 160 souris seront irradiées 2 fois à 3h d'intervalle (irradiation: 10 min) puis 13 jours après l'injection des cellules et 1 jour avant le début de nos traitements, 160 animaux recevront 1 injection de cellules immunitaires (1 min)

Dans la mesure du possible, nous menons des études in vitro poussées pour caractériser au mieux l'activité et le profil de sécurité de nos traitements d'intérêt avant de proposer des expériences sur les animaux. Ces études comportent l'évaluation de nos traitements d'intérêt dans différents environnement, leurs effets sur différents types cellulaires et leur absence de toxicité sur les cellules. En tirant parti de ces systèmes utilisant des cellules, nous générons des données précliniques robustes sur les mécanismes d'action, la puissance et les profils de sécurité de nos traitements d'intérêt fournissant ainsi une base scientifique solide pour les études in vivo proposées. Cette approche s'aligne sur le principe de remplacement car nous utilisons avec succès des méthodes sur cellules pour remplacer une partie importante des études sur les animaux qui auraient autrement été nécessaires.