La connaissance des propriétés pharmacocinétiques d’un produit chez l’animal avant le design des études de pharmacologie permet d’utiliser le meilleur traitement (dose, voie d’administration) et participe à réduire le nombre d’animaux utilisés en pharmacologie. Ces études permettront un lien avec les prévisions faites à partir des modèles in vitro. Ce lien entre données in vivo et données in vitro est critique pour prédire la pharmacocinétique chez l’homme, où seulement des données in vitro sont disponibles aux stades précoces de la recherche. Les données fournies permettront la sélection de meilleurs candidats pour les tests précliniques. Toutes les données obtenues sur les produits d’un projet permettront aux chimistes de concevoir des molécules ayant des propriétés pharmacocinétiques optimisées donc de réduire le nombre d’animaux utilisés avant d’obtenir un candidat médicament.

Au cours des études de ce projet, les composés sont en général testés pour la première fois sur l’animal entier. Tous les signes cliniques sont donc surveillés et enregistrés. Au cours des administrations ou prélèvements, les animaux seront manipulés avec douceur afin de leur éviter le stress de la manipulation. L’injection IV peut provoquer un inconfort passager de 30 secondes qui sera limité par l’anesthésie gazeuse légère de la souris. La toxicité cellulaire des composés est évaluée en amont des études in vivo et seuls les composés ne présentant pas de toxicité à la dose administrée en vivo seront testés chez l’animal. Dans ce contexte, nous n’attendons pas de réaction important lors de l’administration de nos composés en in vivo. Des points limites ont été établis, permettant la mise à mort anticipée de l’animal si nécessaire. La pharmacocinétique nécessite le prélèvement de petites quantités de sang à des intervalles répétés ce qui peut générer du stress et de l’inconfort. La pharmacocinétique nécessite le prélèvement de petites quantités de sang à des intervalles répétés. Le volume de sang prélevé et le nombre de prélèvements sera adapté en fonction du poids des animaux inclus dans l’étude. La collecte des excreta implique de mettre les animaux en cage à métabolisme, ce qui induira un stress pour ces animaux.

A la fin de nos études, tous les animaux sont mis à mort de façon ethique. Pour des raisons éthiques, les animaux cathétérisés ne peuvent pas être réutilisés dans nos procédures pendant plus d’une semaine après réception. Pour les animaux non cathétérisés, nous prélevons des organes à la fin de nos administration afin d'évaluer la concentration des nos composés dans les tissus. De plus, nous pourrions observer des risques pour la validité des résultats car les animaux, réutilisés après la periode de réccuperation, seront décalés en poids, en âge et en physiologie par rapport à ceux utilisés dans les modèles de pharmacologie, donc moins prédictifs.

Les composés testés in vivo ont été sélectionnés sur la base de leurs propriétés in vitro. Un grand nombre de composés synthétisés sont donc éliminés sur la base des résultats des tests in vitro et ne sont pas évalués in vivo. Nous utiliserons le plus petit nombre d’animaux qui permet d’obtenir des résultats avec une variabilité acceptable pour l’objectif de l’étude. Ainsi dans le premier test d’un nouveau composé en pharmacocinétique, 2 animaux sont utilisés pour la voie intraveineuse et 3 animaux pour la voie extravasculaire pour décrire la pharmacocinétique des produits. Une étude pharmacocinétique est réalisée par prélèvements multiples, qui permet aussi une réduction du nombre des animaux impliqués dans les études. Des mélanges de produits peuvent être administrés pour sélectionner les meilleurs produits en réduisant le nombre d’animaux nécessaires à l’étude (exemple : 3 produits administrés en mélange à 2 animaux au lieu de 3 fois 2 animaux si les composés sont administrés séparément).

A l’arrivée des animaux : Contrôler que le dispositif des animaux cathétérisés est bien mis en place et qu’il n’y a pas de lésion particulière. Si c’est le cas, mis à mort sur avis du vétérinaire. Afin de réduire le stress, une acclimatation d’au moins 4 jours sera réalisée avant l'entrée en étude. Les animaux seront hébergés dans un environnement contrôlé en continu (température, pression, hygrométrie, renouvellement d’air, alternance jour/nuit) relié à un système d’alarme. La densité dans les cages sera en conformité avec les recommandations et autant que possible, les groupes d’animaux dans les études resteront ceux formés pendant l’acclimatation. Les animaux et leurs conditions d’hébergement (environnement, nourriture, eau de boisson) seront sous surveillance quotidienne. L’environnement des animaux sera enrichi dès leur arrivée et pendant toute la période d’acclimatation (maisons en carton, carrés de coton et feuilles de cellulose). Cet enrichissement sera adapté pour les animaux cathétérisés (pas de maison, risque de dommages au cathéter). Afin de minimiser l'inconfort du au procédures, les animaux pourront recevoir une analgésie adaptée. Pour favoriser la vasodilatation de la veine caudale au moment des prélèvements, les souris pourront être placées quelques minutes dans une thermocage. Les animaux feront l’objet d’une surveillance journalière. Si les points-limites préalablement établis sont atteints, l’animal sera euthanasié de façon anticipée afin d’éviter toute souffrance. Lors de la mise à mort les animaux seront placés sous anesthésie profonde à l’isoflurane (induction 4% et maintien de 2%).

Les espèces animales utilisées dans le cadre de ces recherches sont la souris et le rat qui sont les espèces utilisées pour les modèles précliniques de notre établissement. Les rats et les souris utilisés dans ce projet seront des adultes afin que leur métabolisme soit mature.