Décrire les objectifs du projet (par exemple, répondre à certaines interrogations scientifiques ou à des besoins scientifiques ou cliniques).
Dans un cadre réglementaire, le projet réalisé vise à permettre l'évaluation du potentiel toxique d'un candidat médicament dans le cadre de son développement préclinique. Cette évaluation chez une espèce non-rongeur est indispensable pour chaque nouveau candidat médicament avant de démarrer les essais cliniques chez l'homme, et avant toute autorisation de mise sur le marché. Ce projet permet également d’évaluer la tolérance/sécurité du candidat-médicament dans l’espèce cible dans le cadre du développement du médicament vétérinaire.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet? Expliquer en quoi le projet pourrait faire progresser les connaissances scientifiques ou quels bénéfices les êtres humains, les animaux ou l’environnement pourraient en tirer à terme. Le cas échéant, distinguer les bénéfices à court terme (pendant la durée du projet) et les bénéfices à long terme (susceptibles d’être obtenus après l’achèvement du projet).
Le développement de composés pharmaceutiques requiert des explorations in vivo chez une espèce non-rongeur ainsi que des études réglementaires à proprement parler. Ces études peuvent être demandées par les autorités réglementaires, pour affiner ou mettre en place des conditions expérimentales, ou pour répondre à des questions de sécurité. Ces études peuvent donc servir à affiner les expériences en amont des études réglementaires qui devront être réalisées par la suite, en permettant de limiter le nombre global d'animaux utilisés dans le développement d'un produit. Elles peuvent aussi directement contribuer à assurer la sécurité non-clinique des médicaments en comprenant mieux leurs mécanismes.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale (par exemple, injections, procédures chirurgicales)? Indiquer le nombre et la durée de ces procédures.
Traitements répétés : Les animaux sont traités, par différentes voies (principalement orale et injection intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse) de façon journalière, hebdomadaire ou de manière plus espacée (ex : toutes les 2 semaines, mensuel, pour des composés biologiques), avec le produit d’intérêt. La durée des administrations est généralement rapide (quelques secondes à quelques minutes) et peut atteindre 3 heures maximum, dans le cas de perfusions intraveineuses. La durée des études peut être courte (un jour) ou longue (en général de 1, 3 ou 6 mois voire 52 semaines pour les études règlementaires). Des prélèvements sanguins et urinaires sont également possibles pour bilan hémato-biochimique ou hormonal par exemple ; ils sont réalisés à une fréquence et aux volumes conformes aux recommandations éthiques en vigueur. Tout prélèvement dépassant ces recommandations devra être justifié et fera l'objet d'une réévaluation par le comité d'éthique (balance bénéfice/ contrainte pour l'animal). La manipulation des animaux durant les interventions est généralement inférieure à 1 heure par animal par jour (en considérant, par exemple, une journée avec 1 administration + 6 prélèvements sanguins soit environ 30 min). Jusqu’à une vingtaine d’interventions peuvent être réalisées par animal et par semaine (en considérant, par exemple, une administration quotidienne et 12 prélèvements sanguins dans la semaine). Une mise en diurèse, n’excédant pas 16h est aussi possible.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux, par exemple, douleur, perte de poids, inactivité/mobilité réduite, stress, comportement anormal, et la durée de ces effets?
Les effets indésirables attendus correspondent : - aux effets pharmacologiques du produit administré, - à l’inconfort lié aux procédures (prélèvements, administration répétée), - aux effets systémiques (ex : pertes de poids, baisse de consommation alimentaire) qui peuvent être observés, - conditions d’hébergement en individuel quand requis par les procédures (ex : pour suivre la consommation alimentaire individuelle). L’hébergement individuel ne peut excéder 4h par jour. Les seules exceptions sont pour la collecte d’urine sur la nuit (sur une période de 16h maximum) et pour les enregistrements des paramètres cardiovasculaires (sur une période de 24h selon la technologie utilisée).
Quelles espèces et combien d’animaux est-il prévu d’utiliser? Quels sont le degré de gravité des procédures et le nombre d’animaux prévus dans chaque catégorie de gravité (par espèce)?
Espèce
Nombre total
Nombre estimé par degré de gravité
Sans réveil
Légère
Modérée
Sévère
Chiens (Canis familiaris)
2160
Qu’adviendra-t-il des animaux maintenus en vie à la fin de la procédure?
Espèce
Nombre estimé d’animaux à réutiliser, à replacer dans l’habitat/le système d’élevage ou à proposer à l’adoption
Réutilisé
Replacé dans l’habitat naturel ou le système d’élevage
Proposé à l’adoption
Chiens (Canis familiaris)
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Procédure 1 : études préliminaires Les animaux impliqués dans ce type d’études peuvent être ré-utilisés dans une étude si aucune analyse histopathologique n’est requise en fin d’étude, que le type de composé testé est compatible avec une réutilisation de l’animal, et que leur état clinique le permet, après évaluation par le vétérinaire. Dans ce cas, les animaux sont remis dans leur lieu d'hébergement habituel. Des animaux utilisés avec suivi de télémétrie lors de ces études peuvent être euthanasiés en fin de procédure si la durée de vie de l’émetteur implanté arrive à échéance. Procédure 2 : Étude de toxicologie subchronique (2 à 4 semaines) et chronique (13 à 52 semaines) chez le chien Les études de toxicologie règlementaire incluent généralement une analyse histopathologique pour évaluer les potentiels effets toxiques sur les organes et tissus. Les animaux sont euthanasiés à l’issue de la procédure. Procédure 3 : Evaluation des fonctions cardiovasculaire et respiratoire chez le chien conscient par télémétrie Les animaux de la procédure 3 sont ensuite utilisés dans les procédures 1 et 2. Leur finalité relève des procédures 1 et 2.
1. Remplacement
Indiquer quelles sont les alternatives non animales disponibles dans ce domaine et pourquoi elles ne peuvent pas être utilisées aux fins du projet.
L’évaluation de la toxicité de candidats médicaments selon les règlementations en vigueur nécessite encore l’utilisation d’animaux, et ces études ne peuvent pas être réalisées in vitro. Il n'existe pas encore de méthode alternative in vitro pour mettre en évidence certains effets, et pour ce type de procédures de traitement identiques à celles utilisées chez l'homme ou chez l’animal (produit vétérinaire), en raison notamment de la complexité que représente un organisme vivant, et en particulier des réponses immunitaires.
2. Réduction
Expliquer comment le nombre d’animaux prévu pour ce projet a été déterminé. Décrire les mesures prises pour réduire le nombre d’animaux à utiliser et les principes appliqués pour concevoir les études. S’il y a lieu, décrire les pratiques qui seront appliquées tout au long du projet pour limiter le plus possible le nombre d’animaux utilisés sans perdre de vue les objectifs scientifiques. Ces pratiques peuvent notamment consister en études pilotes, modélisation informatique, partage et réutilisation des tissus.
Le nombre d'animaux par groupe est le minimum permettant une analyse statistique fiable, conformément aux recommandations des lignes directrices. En se basant sur des tests statistiques, comprenant a minima des tests de normalité, d’analyse de la variance et tests comparant les moyennes des groupes. Le nombre d’animaux utilisés est le minimum possible en fonction de ces considérations et des objectifs de l’étude. En incluant dans une même étude (i.e. sur les mêmes animaux), l’évaluation toxicologique et l’évaluation des paramètres de pharmacologie de sécurité, le nombre d’animaux utilisés est très nettement réduit.
3. Raffinement
Donner des exemples des mesures spécifiques qui seront prises (par exemple, surveillance accrue, soins postopératoires, gestion de la douleur, entraînement des animaux) pour réduire au minimum les effets sur le bien-être des animaux (les nuisances causées). Décrire les mécanismes permettant d’intégrer de nouvelles techniques de raffinement pendant la durée de vie du projet.
L'état général des animaux est surveillé quotidiennement à plusieurs reprises. L’attention portée aux animaux et leur surveillance clinique sont adaptées aux études, en tenant compte des points limites éthiques établis par procédure. Les paramètres suivants sont contrôlés régulièrement (selon les signes attendus) afin d’évaluer l’état de santé des animaux. Tout symptôme est signalé au Directeur d’étude et au vétérinaire. pour application des points limites (ex. en cas de plaie et/ou douleur, possibilité de traitement avec un cicatrisant cutané local et/ou un anti-inflammatoire, un antibiotique). D’autres traitements peuvent être mis en place suivant les recommandations des vétérinaires, selon les observations, conditions d’expérimentation. Des points limites sont définis pour envisager les situations où il s'avère nécessaire d'arrêter le traitement ou d'euthanasier précocement un animal. Une attention est portée à l'enrichissement environnemental (ex. types de jeux, nourriture, renforcement positif, habituation suffisante aux procédures, …). L’aménagement des box avec des rampes, plateformes, une communication entre les box permet aux animaux d’exprimer les comportements physiologiques et activités qu’ils auraient dans leur habitat naturel, tel que courir, grimper et sauter. Des séances de caresses et/ou de sociabilisation peuvent également être effectuées. L’hébergement est groupé permettant les interactions sociales entre congénères, mais individuel si dicté par l’objectif de l’expérimentation ou en cas d'incompatibilité sociale ou si l’état de l’animal l’exige. La justification scientifique de l'hébergement individuel doit être apportée et des éléments d'enrichissement supplémentaires sont utilisés (ex. jeux, contacts humains plus fréquents). L’évaluation des paramètres de pharmacologie de sécurité est effectuée par télémétrie, permettant l’obtention de données fiables, sur des périodes de temps prolongées, et avec des contraintes sur l’animal minimisées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents
L’évaluation de la toxicité et la sécurité de candidats médicaments (pour la santé humaine et animale), selon les règlementations en vigueur nécessite encore l’utilisation d’animaux, une espèce rongeur et une espèce non-rongeur. Ce projet décrit ces études pour l’espèce chien. Les études sont menées en fonction de ce qui est prévu ensuite chez l’Homme (mode d’administration, durées de traitement…). Pour les médicaments vétérinaires, les études sont généralement à réaliser dans l’espèce cible, telle que le chien, compte tenu de la spécificité de chaque espèce animale. L'évaluation de la toxicité d'un candidat médicament ne peut pas être réalisée in vitro. Il n'existe pas de méthode alternative in vitro pour ce type de procédures de traitement identiques à celles utilisées chez l'homme ou chez le chien, pour les produits vétérinaires destinés à cette espèce, en raison notamment de la complexité que représente un organisme vivant. Les chiens sont usuellement âgés de 4 à 9 mois au début de l'étude. Des animaux plus jeunes, mais sevrés (à partir de 8 semaines), de même que des animaux adultes plus âgés (12 à 24 mois) peuvent être utilisés, pour que la population animale participant à l’étude soit représentative de la population humaine cible, ou de la population de chien cible dans le cas d’études pour un médicament vétérinaire.
Raisons de l’appréciation rétrospective
Prévoit des procédures sévères
Utilise des primates non humains
Explication de l’autre raison de l’appréciation rétrospective