Etude de la physiologie du métabolisme des sucres - Axe Intestin-Foie-Pancréas
Identifiant du RNT
NTS-FR-705293 v.1, 22-10-2024
Identifiant national du RNT
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Pays
France
Langue
fr
Soumission à l’UE
Ce champ ne sera pas publié.
oui
Durée du projet exprimée en mois.
60
Mots-clés
Diabète
Obésité
Métabolisme
transporteurs au glucose
Anti-diabétique
Finalité(s) du projet
Recherche translationnelle et appliquée: Troubles endocriniens/du métabolisme chez l’homme
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet (par exemple, répondre à certaines interrogations scientifiques ou à des besoins scientifiques ou cliniques).
Le foie et le pancréas sont en étroite relation via un mécanisme complexe de signaux inter- organes. Des régulateurs clés travaillent de façon synergique dans le foie et pancréas de rongeurs. Cela est moins connu chez l'homme. Les îlots pancréatiques jouent un rôle central dans l'homéostasie du glucose et il est important de savoir comment ces facteurs régulent les secrétions hormonales. Les mutations de ces mêmes facteurs entrainent des diabètes. Ces facteurs régulent des protéines impliquées dans le transport du glucose . Ceux-ci sont également impliqués dans la secrétion d'insuline qui s'altère avec l'âge. Les mécanismes d'action semblent complexes et des études complémentaires sont nécessaires pour comprendre les rôles de ces facteurs dans le la production du glucose, sa réabsorption, son élimination. Notre hypothèse est que les cellules du pancréas possèdent un mécanisme intrinsèque de production d'hormone spécifiquement édié par ces facteurs clés. De fait, nous voudrions tester l'impact de leur expression ou leur délétion. Pour accomplir cela, nous utiliserons 2 approches. L'une utilisant du tissu humain primaire afin de caractériser leur fonction et l'autre nécessitera l'utilisation d'animaux afin d'identifier/caractériser leur physiologie et leur impact sur la pathologie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet? Expliquer en quoi le projet pourrait faire progresser les connaissances scientifiques ou quels bénéfices les êtres humains, les animaux ou l’environnement pourraient en tirer à terme. Le cas échéant, distinguer les bénéfices à court terme (pendant la durée du projet) et les bénéfices à long terme (susceptibles d’être obtenus après l’achèvement du projet).
Les bénéfices majeurs de ce projet seront la compréhension de l'implication de certains gènes importants dans la physiologie de la maladie métabolique (diabète). De plus, il pourra montré l'intérêt de molécules dites anti-diabètiques dans le cadre de diabètes caractérisés génétiquement.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale (par exemple, injections, procédures chirurgicales)? Indiquer le nombre et la durée de ces procédures.
Les animaux seront soumis à : 1/ une biopsie à l'age de 6 jours (à la queue) pour déterminer leur profil génétique, 2/ des régimes hyperlipidiques pendant 12 semaines, 3/ des injections quotidiennes au maximum (respectant les volumes maximum), 4/ ainsi qu'à des prélèvements sanguins hebdomadaires (respectant les volumes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux, par exemple, douleur, perte de poids, inactivité/mobilité réduite, stress, comportement anormal, et la durée de ces effets?
Le projet incluant des animaux génétiquement modifiés pour certains gènes pouvant induire un diabète plus ou moins avancé, ou une prédisposition au diabète. Il est possible que ces animaux nécessitent plus de soins (exemple: change plus régulier en cas d'urine abondante, traitement du diabète par implantation sous cutané de patch d'insuline (fait par injection simple). Aussi, des nuisances légéres et brèves pourront accompagner les prélèvements sanguins et la biopsie à la queue (traitées aux antidouleurs). Enfin l'administration de composés n'engendrant que des douleurs dues à l'injection elle-même.
Quelles espèces et combien d’animaux est-il prévu d’utiliser? Quels sont le degré de gravité des procédures et le nombre d’animaux prévus dans chaque catégorie de gravité (par espèce)?
Espèce
Nombre total
Nombre estimé par degré de gravité
Sans réveil
Légère
Modérée
Sévère
Souris (Mus musculus)
29300
0
19300
10000
0
Qu’adviendra-t-il des animaux maintenus en vie à la fin de la procédure?
Espèce
Nombre estimé d’animaux à réutiliser, à replacer dans l’habitat/le système d’élevage ou à proposer à l’adoption
Réutilisé
Replacé dans l’habitat naturel ou le système d’élevage
Proposé à l’adoption
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux seront mis à mort en fin de projet afin d'en recupérer les tissus et cellules et continuer les études ex-vivo. Certains animaux seront conservés pour la reproduction et maintien de lignée. D'autres seront mis à mort sont mis à mort car ils n'ont pas le génotype d'intérêt pour le porjet.
Application de la règle des «trois R»
1. Remplacement
Indiquer quelles sont les alternatives non animales disponibles dans ce domaine et pourquoi elles ne peuvent pas être utilisées aux fins du projet.
En parallèle de l'étude sur les animaux, des études seront menées sur des cellules humaines en culture et sur sections histologiques de tissus humains et murins. Cependant, afin d'étudier l'impact sur la physiologie d'un organisme entier, le recours à l'animal s'avère nécessaire.
2. Réduction
Expliquer comment le nombre d’animaux prévu pour ce projet a été déterminé. Décrire les mesures prises pour réduire le nombre d’animaux à utiliser et les principes appliqués pour concevoir les études. S’il y a lieu, décrire les pratiques qui seront appliquées tout au long du projet pour limiter le plus possible le nombre d’animaux utilisés sans perdre de vue les objectifs scientifiques. Ces pratiques peuvent notamment consister en études pilotes, modélisation informatique, partage et réutilisation des tissus.
Le nombre d'animaux par groupe a été réduit à son minimum pour obtenir des conclusions statisquement satisfaisantes. En nous fixant un niveau de confiance de 95%, une puissance statistique supérieure à 80% et "effect size" à 40, il faut au minimum 9 animaux par groupe pour mettre en évidence une différence statistique significative entre les groupes. Le choix est donc orienté sur 10 animaux par groupe, cependant, après mise à mort, nous devrons récupérer des cellules de foie et de pancréas nécessitant un nombre supplémentaire d'animaux. Nous nous orientons donc vers 20 animaux par groupe. Les tests statistiques adéquats seront utilisés pour obtenir les résultats les plus robustes possibles.
3. Raffinement
Donner des exemples des mesures spécifiques qui seront prises (par exemple, surveillance accrue, soins postopératoires, gestion de la douleur, entraînement des animaux) pour réduire au minimum les effets sur le bien-être des animaux (les nuisances causées). Décrire les mécanismes permettant d’intégrer de nouvelles techniques de raffinement pendant la durée de vie du projet.
Les manipulations seront effectuées par du personnel formé. Si un mal-être est percu (plaies physiques), un traitement pour douleur locale sera pratiqué, ainsi que pour des douleurs plus globales avec un traitement morphinique. En cas de mauvaise prise alimentaire confirmée par perte de poids, une cupule de nourriture gélifiée pourra être ajoutée, et les risques de mal-occlusion seront vérifiés. Afin de nous aiguiller quant à nos actions en faveur du bien-être, un arbre décisionnel des points limites a été élaboré spécifiquement pour ce projet avec gradation des actions. Les conditions d'hébergement seront favorables à l'épanouissment des animaux avec la mise en place d'un enrichissement varié (tunnel, matériel de nidification et des batonnets à ronger).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents
La souris est le meilleur modèle proposé actuellement quant aux possiblités d'études et modifications génétiques. Il existe tous les outils (anticorps, kits de dosages, animalerie) pour mener une étude facilité sur cet animal. Les animaux seront étudiés à l'age adulte, pour qu'il n'y ait pas d'influence de la maturation sexuelle (puberté) et que les cycles hormonaux soient bien établis.
Projet retenu pour une appréciation rétrospective
Projet retenu pour AR?
Délai pour AR
Raisons de l’appréciation rétrospective
Prévoit des procédures sévères
Utilise des primates non humains
Autre raison
Explication de l’autre raison de l’appréciation rétrospective
Champs supplémentaires
Champ national 1
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Champ national 2
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Champ national 3
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Champ national 4
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Champ national 5
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Date de début du projet
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Date de fin du projet
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Date d’approbation du projet
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Code CIM 1
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Code CIM 2
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Code CIM 3
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Lien vers la version précédente du RNT en dehors du système CE