RÉSUMÉ NON TECHNIQUE DU PROJET
Intitulé du projet
Evaluation de la distribution sanguine et tissulaire d’un candidat médicament dans des modèles de tumeurs sous cutanées chez la souris par imagerie planaire
Identifiant du RNT
NTS-FR-831992 v.1, 15-10-2024
Identifiant national du RNT
Ce champ ne sera pas publié.
Pays
France
Langue
fr
Soumission à l’UE
Ce champ ne sera pas publié.
oui
Durée du projet exprimée en mois.
60
Mots-clés
Greffe de tumeurs sous cutanées
Radiopharmaceutiques
Biodistribution tissulare
Souris
Imagerie
Finalité(s) du projet
Recherche fondamentale: Oncologie
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet (par exemple, répondre à certaines interrogations scientifiques ou à des besoins scientifiques ou cliniques).
Chaque année, le cancer affecte des millions de personnes et représente la 2ème cause de décès dans le monde. Les modèles animaux sont encore aujourd’hui indispensables en cancérologie notamment pour comprendre la physiopathologie de ces maladies, trouver des thérapeutiques innovantes et évaluer leur efficacité. Les études de distributions tissulaire et sanguine de candidats médicaments représentent une étape essentielle dans le développement d’un médicament. Ces études, demandées par les conseils scientifiques des entreprises clientes, ont pour but la compréhension et l’analyse du devenir du médicament dans l’organisme, d’évaluer une potentielle accumulation de ce dernier dans les organes et/ou tissus et ainsi de pouvoir mieux appréhender d’éventuels effets indésirables. Dans le cadre d'études en cancérologie, il est également crucial de vérifier le ciblage spécifique des candidats médicaments pour les cellules cancéreuses que ce soit à but diagnostic ou thérapeutique. Cette distribution est rendue possible par le marquage du candidat médicament avec un élément radioactif non toxique aux doses utilisées, la radioactivité pouvant être suivie dans les tissus animaux après prélèvements ou par imagerie. L’objectif de ce projet est donc de suivre le devenir du candidat médicament par une technique d’imagerie et de faire une évaluation précoce du ciblage tumoral des molécules testées et de leur répartition vers d’autres organes non-cibles (majoritairement foie et reins) en utilisant un nombre réduit d’animaux. Ces études permettent un criblage rapide utilisant peu d’animaux de candidats médicaments avant de réaliser des études plus poussées de biodistribution classique et ainsi d’éviter ces études sur un nombre plus important d’animaux pour les candidats qui ne cibleraient pas spécifiquement les tumeurs. Ces études in vivo s’inscrivent dans un contexte d’études répétitives car elles seront réalisées selon un même schéma directeur expérimental ayant pour objectif l’étude pharmacologique d'une sélection de candidats médicaments.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet? Expliquer en quoi le projet pourrait faire progresser les connaissances scientifiques ou quels bénéfices les êtres humains, les animaux ou l’environnement pourraient en tirer à terme. Le cas échéant, distinguer les bénéfices à court terme (pendant la durée du projet) et les bénéfices à long terme (susceptibles d’être obtenus après l’achèvement du projet).
Ce projet permettra de caractériser la distribution tissulaire des composés thérapeutiques de nos clients dans l’organisme par imagerie (tissus cibles, notamment tumeurs et organes non-cibles où ils pourraient s’accumuler de manière non désirée) et ainsi de sélectionner ceux qui feront ensuite l'objet d'études de distribution tissulaire avec quantification (l’imagerie permettant d’avoir une très bonne idée de la répartition du candidat mais sans quantification précise) et / ou d'efficacité dans le cadre d'autres projets.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale (par exemple, injections, procédures chirurgicales)? Indiquer le nombre et la durée de ces procédures.
Sur animal vigile : Pesée (de 1 à 3 fois/semaine, 20 s) ; Administration de composé thérapeutique (maximum 2 fois, 15 s) ; Administration de composé pour analgésie /anesthésie (maximum 2 fois, 15 s); mesure du volume tumoral (1 à 7 fois/semaine, 20 s) ; Prélèvement de sang par microsampling (maximum 10 fois en 2 semaines , 1 min) Sur animal anesthésié : Tonte de l’omoplate en vue de la greffe ou de la mesure du volume tumoral (1-3 fois, 10 s) ; Greffe de cellules tumorales en sous-cutanée (omoplate) (1 injection, 15 s) ; Prélèvement de sang par voie rétro-orbitaire (2 fois maximum , 30 sec) ; Prélèvement de sang terminal en intracardiaque sous analgésie (1 fois, 5 min) ; Administration de composé thérapeutique (maximum 2 fois, 15 s) ; Imagerie planaire (jusqu’à 10 fois ; 10min)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux, par exemple, douleur, perte de poids, inactivité/mobilité réduite, stress, comportement anormal, et la durée de ces effets?
Stress et douleur légère liés à l’administration des molécules radiomarquées en sous cutanée, gavage oral, voie intra péritonéale, voie intramusculaire ou intraveineuse ; stress lié à l’anesthésie à l’isoflurane ; stress lié à la manipulation vigile pour les pesées ou les mesures de tumeurs au pied à coulisse ; stress et douleur légère liés au prélèvement par microsampling ou au niveau du sinus-orbital ; inconfort léger à modéré lié à la pousse tumorale et/ou à son ulcération.
Quelles espèces et combien d’animaux est-il prévu d’utiliser? Quels sont le degré de gravité des procédures et le nombre d’animaux prévus dans chaque catégorie de gravité (par espèce)?
Espèce
Nombre total
Nombre estimé par degré de gravité
Sans réveil
Légère
Modérée
Sévère
Souris (Mus musculus)
2400
0
0
2400
0
Qu’adviendra-t-il des animaux maintenus en vie à la fin de la procédure?
Espèce
Nombre estimé d’animaux à réutiliser, à replacer dans l’habitat/le système d’élevage ou à proposer à l’adoption
Réutilisé
Replacé dans l’habitat naturel ou le système d’élevage
Proposé à l’adoption
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Mise à mort de tous les animaux de chaque procédure lorsque l’une des conditions ci-après est remplie : Prélèvement d’organe ou de tumeur en cours de l’étude ; Atteinte d’un point limite justifiant la mise à mort de l’animale ; Fin de l’étude
Application de la règle des «trois R»
1. Remplacement
Indiquer quelles sont les alternatives non animales disponibles dans ce domaine et pourquoi elles ne peuvent pas être utilisées aux fins du projet.
Les molécules testes de nos clients ont fait l’objet d’études préliminaires d’efficacité in vitro et/ou in vivo au préalable. Néanmoins, évaluer la distribution tissulaire et l’accumulation d’un composé thérapeutique dans un organisme vivant implique d’être dans un système biologique complexe. En effet, son efficacité finale dépendra entre autres de son métabolisme et de sa distribution dans l'organisme ainsi que des caractéristiques de son environnement, ce qui n’est, actuellement pas possible de reproduire in vitro. Il est donc nécessaire d'utiliser des animaux dans le cadre de ce projet.
2. Réduction
Expliquer comment le nombre d’animaux prévu pour ce projet a été déterminé. Décrire les mesures prises pour réduire le nombre d’animaux à utiliser et les principes appliqués pour concevoir les études. S’il y a lieu, décrire les pratiques qui seront appliquées tout au long du projet pour limiter le plus possible le nombre d’animaux utilisés sans perdre de vue les objectifs scientifiques. Ces pratiques peuvent notamment consister en études pilotes, modélisation informatique, partage et réutilisation des tissus.
Le nombre d'animaux utilisé par groupe est déterminé par le client en fonction des résultats préalables qu'il a obtenu avec le modèle tumoral sélectionné (homogénéité de la croissance des tumeurs SC). Ce nombre est réduit au minimum afin d’avoir 2 animaux par groupe dont les tumeurs seront homogènes et exploitables. En effet, la caméra planaire permet une vision fiable, rapide et reproductible de la distribution tissulaire. Elle peut représenter une étape préalable de validation rapide de candidats médicaments qui pourront être évalués dans un second temps par des méthodes quantitatives et robustes si pertinent. De plus, les biodistributions classiques entraînent la mise à mort des animaux à chaque temps d’intérêt. La mise en place de l’imagerie planaire par notre laboratoire permettra un suivi longitudinal des animaux et un nombre d’animaux utilisés bien moins important que lors de biodistributions classiques.
3. Raffinement
Donner des exemples des mesures spécifiques qui seront prises (par exemple, surveillance accrue, soins postopératoires, gestion de la douleur, entraînement des animaux) pour réduire au minimum les effets sur le bien-être des animaux (les nuisances causées). Décrire les mécanismes permettant d’intégrer de nouvelles techniques de raffinement pendant la durée de vie du projet.
Afin de réduire la douleur, la souffrance et l'angoisse au maximum, les animaux sont surveillés quotidiennement et des points limites les plus précoces possibles sont mis en place. Les animaux sont également hébergés en groupes sociaux harmonieux de 2 à 6 par cage maximum dans un environnement enrichi comme la réglementation l'exige. Les injections et les prélèvements de sang effectués sur l’animal vivant le seront selon les bonnes pratiques de bien-être animal en termes de volumes, de matériel utilisé, d’anesthésie éventuelle et de préhension des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents
Le choix de la souris comme modèle in vivo est guidé par le haut niveau de similarité de sa biologie par rapport à l’homme, les outils et les structures disponibles pour sa manipulation et des temps de gestation et de sevrage courts. De plus, l’analogie fonctionnelle des systèmes immunitaires murin et humain et l’existence de lignées immunodéprimées et/ou génétiquement altérées font de la souris un modèle pertinent pour analyser la distribution de candidats médicaments variés. Les souris seront utilisées à un âge compris entre 6 et 12 semaines lors de leur entrée en étude, âge auquel le système immunitaire de ces animaux est décrit comme mature.
Projet retenu pour une appréciation rétrospective
Projet retenu pour AR?
Délai pour AR
Raisons de l’appréciation rétrospective
Prévoit des procédures sévères
Utilise des primates non humains
Autre raison
Explication de l’autre raison de l’appréciation rétrospective
Champs supplémentaires
Champ national 1
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Champ national 2
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Champ national 3
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Champ national 4
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Champ national 5
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Date de début du projet
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Date de fin du projet
Ce champ ne sera pas publié.
Date d’approbation du projet
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Code CIM 1
Ce champ ne sera pas publié.
Code CIM 2
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Code CIM 3
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Lien vers la version précédente du RNT en dehors du système CE