Waarom is er een verhoogd risico voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten bij reuma en lupus?
NTS-identificatiecode
NTS-NL-123650 v.1, 25-06-2021
Nationale identificatiecode van de NTS
Veld wordt niet gepubliceerd.
Land
Nederland
Taal
nl
Indiening bij EU
Veld wordt niet gepubliceerd.
ja
Duur van het project, uitgedrukt in maanden.
60
Trefwoorden
Hart- en vaatziekten
Auto-immuunziekten
Doel(en) van het project
Fundamenteel onderzoek: Cardiovasculair, bloed- en lymfestelsel
Fundamenteel onderzoek: Immuunstelsel
Omzettinggericht en toegepast onderzoek: Cardiovasculaire aandoeningen bij de mens
Omzettinggericht en toegepast onderzoek: Verstoringen van het immuunstelsel bij de mens
Doelstellingen en verwachte voordelen van het project
Beschrijf de doelstellingen van het project (bijvoorbeeld het aanpakken van bepaalde wetenschappelijke onduidelijkheden, of wetenschappelijke of klinische behoeften).
Hart- en vaatziekten (HVZ) drukken in grote mate op onze maatschappij, zowel economisch als sociaal. Niet alleen doordat mensen ziek worden maar ook door de kosten van uitval van zieken door HVZ, en door preventieve en curatieve behandelingen van patiënten met HVZ of met een hoog risico op HVZ. Mensen met auto-immuunziekten (bv reumatoïde artritis (ook wel reuma) of systemische lupus erythematosus; SLE (ook wel lupus)) hebben een sterk verhoogd risico op HVZ en er zijn nog geen goede therapieën voorhanden die het risico op HVZ in reuma of lupus patiënten voldoende remmen. In dit project willen we nieuwe mogelijkheden gaan onderzoeken om atherosclerose (de belangrijkste oorzaak van HVZ) te verminderen in patiënten met auto-immuunziekten. Dit doen we door in muismodellen therapieën te gaan testen die aangrijpen op het afweersysteem om te beoordelen of we daarmee atherosclerose kunnen verminderen in dieren die auto-immuunziekte ontwikkelen.
Welke potentiële voordelen kan dit project opleveren? Leg uit hoe de wetenschap vooruit kan worden geholpen of mensen, dieren of het milieu uiteindelijk voordeel kunnen hebben bij het project. Maak, waar van toepassing, een onderscheid tussen voordelen op korte termijn (binnen de looptijd van het project) en voordelen op lange termijn (die mogelijk pas worden bereikt nadat het project is afgerond).
Wetenschappelijk gezien zullen de door ons voorgestelde studies bijdragen aan een beter begrip de mechanismen die bijdragen aan het ontstaan van HVZ (met aderverkalking als belangrijkste oorzaak) en auto-immuunziekten. Deze informatie zal gepubliceerd worden in wetenschappelijke tijdschriften. De verbeterde inzichten zullen in de toekomst mogelijk bijdragen aan nieuwe therapieën voor behandeling van deze ziekten.
Voorspelde schade
In welke procedures worden de dieren gewoonlijk gebruikt (bijvoorbeeld injecties, chirurgische procedures)? Vermeld het aantal en de duur van deze procedures.
Aan het begin van de proef krijgen de dieren 1x een oorknip. Voor het ontwikkelen van atherosclerose worden ze maximaal 20 weken op dieet gezet, eventueel gecombineerd met een beenmergtransplanatatie, waarbij de dieren tweemaal bestraald worden en vervolgens worden geïnjecteerd met beenmerg (geïsoleerd uit donordieren). Voor de inductie van artritis worden de dieren maximaal 1x per week gedurende maximaal 8 weken geïnjecteerd en voor de inductie van SLE worden de dieren 1x geïnjecteerd. Gedurende de proef wordt maximaal 4 keer (met minimaal 2 weken tussenpozen) bloed afgenomen, soms gecombineerd met 4 uur vasten. Indien de dieren behandeld worden, worden ze intraperitoneaal, intraveneus of subcutaan voor maximaal 10 weken dagelijks geïnjecteerd.
Wat zijn de verwachte gevolgen/nadelige effecten voor de dieren, bijvoorbeeld pijn, gewichtsverlies, inactiviteit/verminderde mobiliteit, stress, abnormaal gedrag, en wat is de duur van die effecten?
De dieren zullen door de atherosclerose (aderverkalking) geen symptomen ontwikkelen, door de opgewekte reuma hebben ze gedurende maximaal 8 weken pijnlijke gewrichten. De lupus wordt opgewekt door een stof waar ze binnen 4-6 weken na toediening zich ziek door voelen.Een deel van de lupus dieren kunnen onverwacht overlijden zonder dat de dieren daarvoor zichtbaar ziek waren. Daarnaast krijgen de dieren behandelingen toegediend of moeten ze maximaal 4 uur vasten. Dit kan leiden tot kortdurige pijn en/of stress.
Welke soorten en aantallen dieren zullen naar verwachting worden gebruikt? Wat zijn de verwachte ernstgraden en de aantallen dieren in elke ernstcategorie (per soort)?
Soort:
Totaal aantal
Geraamde aantallen naar ernstgraad
Terminaal
Licht
Matig
Ernstig
Muizen (Mus musculus)
80
0
80
0
0
Muizen (Mus musculus)
367
0
0
367
0
Muizen (Mus musculus)
453
0
0
0
453
Wat gebeurt er met de dieren die aan het einde van de procedure in leven worden gehouden?
Soort:
Geraamd aantal te hergebruiken, in het habitat-/houderijsysteem terug te plaatsen of voor adoptie vrij te geven dieren
Hergebruikt
Teruggeplaatst
Geadopteerd
Geef de redenen voor het geplande lot van de dieren na de procedure.
Na afloop worden de dieren gedood om organen te kunnen analyseren.
Toepassing van de drie V’s
1. Vervanging
Beschrijf welke diervrije alternatieven op dit gebied voorhanden zijn en waarom zij niet voor het project kunnen worden gebruikt.
Mogelijke therapieën worden over het algemeen eerst in cel modellen onderzocht om een indruk te krijgen van het mechanisme. Hierdoor kunnen we betere keuzes maken in de te kiezen modellen en meetmethoden. Dit zorgt voor een verlaging van het aantal proefdieren dat gebruikt wordt. Parallel aan de studies met muismodellen worden in de onderzoeksgroep ook studies gedaan met humane cellen om in een vroeg stadium een relatie van bevindingen en de humane ziekte te kunnen leggen. Echter, het bestuderen van ziekteontwikkeling zoals atherosclerose (aderverkalking), artritis (reuma) en lupus is zo complex dat een andere aanpak dan diermodellen niet mogelijk is.
2. Vermindering
Leg uit hoe de aantallen dieren voor dit project zijn bepaald. Beschrijf de stappen die zijn genomen om het aantal te gebruiken dieren te verminderen en de beginselen die zijn gebruikt bij het opzetten van de studies. Beschrijf, waar van toepassing, de praktijken die gedurende het hele project zullen worden toegepast om het aantal dieren die in overeenstemming met de wetenschappelijke doelstellingen werden gebruikt, tot een minimum te beperken. Deze praktijken kunnen bijvoorbeeld bestaan uit proefprojecten, computermodellen, het delen van weefsel en hergebruik.
Door zeer goede selectie van mogelijke therapieën op basis van literatuur en (lopende) celmodellen (cellijnen, muiscellen en humane cellen; deels ondergebracht onder een andere vergunning) wordt gedurende het hele traject van dit protocol goed bekeken welke exacte proefdier analyses en modellen noodzakelijk zijn. Hierbij worden dus keuzes gemaakt voor specifieke aanpakken gebaseerd op deze data, en dit leidt tot specifiekere proeven en minder diergebruik. Indien mogelijk wordt ook deels gewerkt met beenmergtransplantatie studies waarbij door het transplanteren van beenmerg uit één enkele muis het afweersysteem uit 5 muizen wordt vervangen. Dit leidt ook tot een vermindering van het aantal dieren, in vergelijking met het aantal dat nodig zou zijn indien de juiste dieren verkregen zouden moeten worden door fok en kruisingen.
3. Verfijning
Geef voorbeelden van de specifieke maatregelen (bv. verscherpte monitoring, postoperatieve behandeling, pijnbestrijding, training van dieren) die in verband met de procedures moeten worden genomen om de welzijnskosten (schade) voor de dieren tot een minimum te beperken. Beschrijf de mechanismen om gedurende de looptijd van het project nieuwe verfijningstechnieken in gebruik te nemen.
De groep heeft jarenlange ervaring met de verschillende proefdier methoden en er wordt samengewerkt met andere groepen die veel ervaring met reuma en lupus modellen hebben. Behandelingen worden als eerste getest in dieren waarin de ziekte net is ontwikkeld. De dieren hebben hierdoor nog minder last van de symptomen. Pas als de behandeling succesvol is, zal het ook getest worden in dieren die al zieker zijn en meer last hebben van de symptomen. De duur van ernstige reuma wordt door de humane eindpunten zo kort mogelijk gehouden. Indien nodig worden de dieren met hoogenergetisch zacht gemaakt voer gevoed.
Licht de keuze van de soorten en de bijbehorende levensstadia toe
Muizen vormen een goed model voor zowel aderverkalking als auto-immuunziekten als reuma en lupus. Ze vertonen veel pathologische en klinische symptomen die overeenkomen met wat ook in patiënten wordt gezien. De betrokken onderzoeksgroepen hebben veel ervaring met deze modellen. De dieren worden als volwassen dieren gebruikt aangezien dit leeftijdsstadium het meest relevant is voor de ziekteontwikkeling.
Voor een beoordeling achteraf geselecteerd project
Project geselecteerd voor BA?
ja
Termijn voor BA
30-04-2027
Reden voor de beoordeling achteraf
Bevat ernstige procedures
ja
Maakt gebruik van niet-menselijke primaten
Andere reden
Toelichting van de andere reden voor de beoordeling achteraf
Aanvullende velden
Nationaal veld 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 4
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 5
Veld wordt niet gepubliceerd.
Startdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Einddatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Goedkeuringsdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Link naar de eerdere versie van de NTS buiten het EC-systeem