Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine häufige hämatologische Neoplasie bei Erwachsenen. Die Überlebensprognose der meisten Patienten mit einer AML ist sehr schlecht, insbesondere wenn ein Therapieversagen auftritt. Dies kann sowohl ein nicht ausreichendes Ansprechen auf die Therapie, als auch ein Rezidiv nach einer vorherigen kompletten Remission bedeuten. In diesen Fällen ist die allogene Stammzelltransplantation die einzige Aussicht auf eine Heilung. Jedoch erleiden 40% der Patienten nach einer allogenen Stammzelltransplantation ein Rezidiv, welches mit einer noch geringeren Überlebenschance einhergeht. Daher ist es überaus wichtig eine verbesserte Behandlung von AML-Rezidiven nach einer allogenen Stammzelltransplantation zu entwickeln. Der Ansatz dieses Projektes ist es, dafür die pharmakologische Inhibition der Menin-KMT2A Interaktion zu nutzen.

Zur Simulation eines Graft-versus-Leukämie-Effekts nach einer allogenen Stammzelltransplantation planen wir den Mäusen Tumorzellen zu transplantieren und sie, entsprechend der klinischen Praxis mit einer allogenen Stammzelltransplantation zu behandeln. Zusätzlich erhalten die Mäuse entweder eine Behandlung mit einem Menin-Inhibitor oder eine Kontrollbehandlung, um die Vorzüge dieser Therapiestrategie zu analysieren. Initial werden die Mäuse mittels Ganzkörperbestrahlung vorbereitet, wofür eine eigens konzipierte Strahlenquelle zum Einsatz kommt. Um potenzielle Strahlenschäden zu minimieren, wird die Dosis auf zwei Bestrahlungen aufgeteilt. Nach der Bestrahlung erfolgt eine intravenöse Stammzell- und Tumortransplantation bei den Mäusen. Die Behandlung und die Kontrollsubstanzen werden entweder intraperitoneal oder per Schlundsondierung verabreicht. In einigen Versuchen wird Blut entnommen. Als Kontrolle für die Tumorabwehr werden fluoreszierende Tumorzellen nach der Bestrahlung intravenös injiziert. Dies ermöglicht eine Analyse des Tumorwachstums durch bildgebende Verfahren. Dabei wird das bildgebende Mittel intraperitoneal injiziert, und die Mäuse werden während der Bildgebung in Narkose versetzt. Für bestimmte Analysen ist die Entnahme verschiedener Organe zu einem festen Zeitpunkt erforderlich. Hierfür werden die Mäuse schmerzfrei getötet.

Für die Durchführung des Projekts und die geplanten Untersuchungen ist der Einsatz von Tieren unumgänglich, da die Interaktion zwischen dem Immunsystem und Leukämiezellen nur im intakten Organismus untersucht werden kann. Insbesondere die komplexen Mechanismen nach einer allogenen Stammzelltransplantation und T-Zelltransplantationen, die ein Zusammenspiel verschiedener Zellpopulationen und eine intakte Zell-Mikroumgebung erfordern, lässt sich in vitro nicht realistisch abbilden und kann in keinem Co-Kultur-System ausreichend nachgeahmt werden. Die Interaktionen zwischen den verschiedensten Anteilen des Spenderimmunsystems und den Tumorzellen sind sehr komplex und finden in verschiedenen Organen (Knochenmark, Milz, Blut) des Organismus statt. Die Nebenwirkungen der Transplantation in Form von Graft-versus-Host-Disease finden ebenfalls in vielen verschiedenen Organen statt (z.B. in Leber, Dünndarm und Dickdarm). Nur durch die Arbeit in einem Mausmodell lassen sich alle möglichen Effekte und Auswirkungen einer Behandlung mit Menin-Inhibitoren in diesem vielschichtigen Geschehen erforschen.