Les études de toxicologie (préliminaires et règlementaires) ont pour objectif de déterminer le niveau de dose exempt d'effets toxiques ou sans effet indésirable observé (NOAEL), en fonction de la durée du traitement, de sa voie d’administration et de l’espèce animale utilisée. Ces études permettent de collecter des données de toxicologie et pharmacocinétique de candidats médicament avant administration chez l’humain. Ces données sont des prérequis règlementaires avant le passage aux essais cliniques chez l’humain ainsi que pour la constitution du dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM). Le projet favorisera l’application des principes des 3R (Remplacer, Réduire, Raffiner), en optimisant les protocoles d’étude pour limiter l’impact sur le bien-être animal, ce qui renforcera la qualité scientifique des résultats et la conformité aux normes éthiques et réglementaires. On estime jusqu’à 4 études de toxicologie réglementaire par espèce et par an sur 5 ans (40 études règlementaires maximum) et jusqu’à 4 études préliminaires par espèce et par an sur 5 ans (40 études préliminaires maximum) pourront être réalisées.

Trois catégories de nuisances peuvent être provoqués chez les animaux utilisés dans ce projet. Elles sont toutes prises de manière préventives pour réduire leur impact. - Liées aux manipulations vigiles : en cours d’étude, les observations cliniques, ainsi que certaines voies d’administration, peuvent nécessiter d’une manipulation et une contention manuelle des primates. Elles sont faites selon les bonnes pratiques vétérinaires mais cela peut néanmoins engendrer un stress chez ces espèces non domestiques - Liées aux prélèvements/administration : la réalisation de prélèvements de tissus biologiques (principalement de sang) et l’administration répétée du xénobiotique peut provoquer des lésions et un stress des animaux en cas de réalisation incorrectes, d’individus plus fragiles ou bien de l’immobilisation nécessaire pour certaines voies d’administration. De plus, même si ces effets délétères sont rares lorsque le geste est réalisé par un opérateur expérimenté, il existe un risque de lésions ou d’infection lors d’administration intrathécale, intracraniale (lésions neurologiques, paralysie partielle) ou intra-articulaire (boiterie, arthrite). Enfin, les animaux sont placés en cage individuelle pendant la phase d’évaluation de la diurèse (prélèvement d’urine, durée limitée à 4 heures maximum). - Liées à une toxicité du xénobiotique testé : les études de toxicologie visent à évaluer la toxicité d’une molécule. Ce type de nuisances est difficilement estimable, mais selon le mécanisme d’action du xénobiotique (anticorps, anticancéreux, neurologique, etc), la voie d’administration, ou encore sa biodistribution, des effets toxiques sont possibles (neurologique, immunologiques, inflammation, métabolique, etc).

Les études de toxicologie nécessitent une analyse pathologie et donc la mise à mort des animaux d'après les recommandations des instances pharmaceutiques et médicales internationales. Néanmoins, pour chaque étude, 2 animaux peuvent être inclus dans la phase de préparation uniquement sans recevoir le produit testé et donc maintenus en vie en fin d'étude et inclus après validation vétérinaire dans d'autres études dans le cadre d'une même procédure (utilisation continue). Sans produits administrés, ou bien dans le cas où une mise à mort n'est pas utile d'un point de vu scientifique,ils peuvent être réutilisés dans d'autres procédures, ou bien placés. L'établissement travaille avec des associations pour replacer ces animaux en parc zoologique.

Concernant les études de toxicologie règlementaire, le nombre d’animaux par groupe est fixé au minimum permettant de garantir la fiabilité des données obtenues d’après les lignes directrices des instances médicales et pharmaceutiques. Ce nombre est considéré comme le minimum acceptable permettant une interprétation pertinente des données et la caractérisation correcte des effets toxiques potentiels. Afin de le réduire, des animaux peuvent faire plusieurs études préliminaires après une période de repos (wash-out) et une validation vétérinaire entre chaque étude, dans le cadre d’une utilisation continue. De plus, chez les primates, selon la nature du produit, les études préliminaires peuvent être restreintes à une étude de détermination du range de doses (DRF - dose range finding), pour limiter le nombre d’animaux utilisés. Enfin, la réutilisation d’animaux issus d’autres procédures expérimentales de gravité réelle ‘’légère’’ ou ‘’modérée’’ est possible pour les procédures de gravité réelle "modérée" tant que ces animaux n’ont pas reçu de xénobiotique en cours de test. Cela permet de réduire le nombre global d’animaux utilisé au sein de l’établissement et d’utilisés des animaux bien habitués aux manipulations liées aux études. Cette réutilisation est validée par un vétérinaire et la SBEA.

Une période d’acclimatation de 15-21 jours est respectée à réception des animaux, suivie de 1- 2 semaines de training. Les animaux bénéficient d’un programme de training par renforcement positif pour réduire le stress/favoriser la coopération (habituation aux systèmes de contention -boîtes taxi, chaises, gilets- et manipulations progressives reproduisant les gestes techniques de l’étude). Un programme d’enrichissements validé par la SBEA est appliqué quotidiennement pour garantir des conditions de vie optimales/minimiser les impacts des expérimentations. Les animaux sont hébergés collectivement, sauf exceptions (bagarre, blessure), avec des enrichissements adaptés à leurs besoins. L’isolement est validé par un vétérinaire et fait l’objet d’un suivi SBEA. Les animaux sont hébergés en groupes sociaux compatibles pour réduire le stress/le risque de blessures liés à un réallotement. Les animaux sont observés quotidiennement pour détecter tout signe clinique anormal et prendre rapidement les mesures nécessaires (réhydratation, isolement pour soin). Toute anomalie est rapportée au vétérinaire, qui prescrit un traitement si nécessaire. Un suivi clinique et pondéral est en place, un fois par semaine pendant la phase d’administration du principe actif. L’examen clinique complet est effectué par un personnel formé pour évaluer les fonctions motrices, nerveuses, cardiaques, respiratoires, la température et l’état général des animaux. Un vétérinaire est présent aux heures ouvrées, et une astreinte vétérinaire est disponible 24h/24 et 7j/7. À leur inclusion dans le projet, tous les animaux font l’objet d’un examen clinique par un vétérinaire pour s’assurer de leur bon état de santé et exclure ceux jugés inaptes. Une traçabilité des animaux/des actes est assurée pour permettre leur suivi et analyse lors des bilans rétrospectifs. L’établissement développe des techniques les moins invasives possibles. Ex : des gilets de télémétrie pour les marmousets, permettant d’analyser les fonctions cardiaques, respiratoires et l’activité sans contrainte physique ou pose d’implant. Des systèmes de contention adaptés sont développés pour limiter les manipulations directes et la contention manuelle des primates vigiles (chaise à contention pour perfusions intraveineus, boîte taxi pour macaques, tube à contention pour marmousets). Les volumes prélevés/administrés respectent les guidelines des bonnes pratiques de prélèvements/administration élaborés par des vétérinaires et des chercheurs.

Ces animaux sont des espèces reconnues pour leur aptitude à prédire les effets pharmacologiques, indésirables et/ou toxiques de xénobiotiques destinés à devenir des médicaments humain. Les lignes directrices des instances médicales et pharmaceutiques requièrent généralement deux espèces (rongeurs et non rongeurs) selon la nature du produit à tester (molécule chimique de synthèse, peptide, protéine, anticorps monoclonal ou produit de thérapie génique ou cellulaire). Les primates non humains sont utilisés comme espèce non rongeur lorsque les études ne peuvent pas utiliser d’autres espèces. Les principales raisons justifiant ce choix sont : - Le caractère immunogène du xénobiotique à tester susceptible d’induire une réaction de rejet ou la formation d’anticorps chez d’autres espèces, - La cible du xénobiotique est présente uniquement chez les primates non humains, - Le métabolisme du xénobiotique est plus proche de celui de l’humain chez le primate non humain que chez les autres espèces. Selon ces lignes directrices, il convient d’utiliser de jeunes animaux sains ; les macaques sont utilisés à partir de 2 ans, les marmousets à partir d’un an.