Nos cellules utilisent l'oxygène pour générer de l'énergie efficacement et, lorsqu'elles manquent soudainement d'oxygène, en cas d'hypoxie, des dommages irréversibles et rapides peuvent survenir aux organes. L'hypoxie chronique a également des conséquences, plus particulièrement dans les tumeurs, qui peuvent contribuer à des métastases et au décès. Il existe des mécanismes qui permettent aux cellules de s'adapter à l'hypoxie, dont l'élément-clé est la voie sensible à l'oxygène qui implique le facteur de transcription HIF-1. Ce mécanisme de base est une découverte fondamentale et un élément central dans la compréhension de la détection de l'oxygène dans le corps. Plusieurs composantes supplémentaires ont été découvertes plus récemment, notamment des modificateurs de la structure de l'ADN, des régulateurs des signaux de dégradation, et des facteurs impliqués dans la détection aiguë de l'oxygène. Cependant, il reste de nombreuses autres composantes qui interviennent dans le traitement des conséquences de l’hypoxie et qui restent à étudier, dont le facteur de transcription ELK3. ELK3 intervient dans des voies de signalisation conduisant à la transcription de l'ADN, et joue un rôle dans la migration cellulaire, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (l'angiogenèse) et l'intégrité vasculaire. De plus, il a été démontré qu'il joue un rôle dans la régulation des gènes sensibles à l'hypoxie, la protéine ELK3 étant elle-même dégradée dans des conditions de faible teneur en oxygène. La plupart des mécanismes de signalisation induits par l'hypoxie impliquant les deux protéines ELK3 et HIF-1 sont distincts, mais liés. On s'attend ainsi à ce que ELK3, tout comme HIF-1, soit impliqué dans l'angiogenèse, des études in vitro en culture cellulaire ayant notamment montré qu'ELK3 est préférentiellement exprimé dans les cellules endothéliales qui tapissent la paroi des vaisseaux sanguins, mais aussi dans le mélanome. Cependant, il reste à élucider si ELK3 est impliqué dans la réponse physiologique à l'hypoxie. Dans ce contexte, nous souhaitons étudier les conséquences de la perte totale d’ELK3 dans le modèle souris, dans des conditions d’hypoxie, sur la fonction cardio-vasculaire et le remodelage vasculaire pulmonaire.

AMENDEMENT : un prélèvement sanguin a été effectué sur un 1er groupe de 10 mâles KO + 10 mâles contrôles à 8 semaines d’âge. Ce prélèvement a duré environ une minute. Les animaux reçoivent une injection de NaCl 0,9% d'un volume équivalent au volume de prélèvement et sont placés quelques minutes sur plaque chauffante. Après le prélèvement de sang, nous avons rencontré un problème matériel pour le test d'hypoxie et ce malgré le test préalable de l'appareillage. Les délais de livraisons des pièces et la réparation ayant été très long, la suite des expérimentations n'a pas pu se réaliser sur ce lot de souris. Afin de maintenir l’âge requis des animaux pour cette étude (à 10-12 semaines environ, où l’arborescence et la structure des vaisseaux sanguins seront matures), nous devrons générer un 2ième lot de souris (10 mâles KO ELK3 et 10 mâles contrôles WT). Les 20 animaux du nouveau lot seront soumis à 3 prélèvements sanguins (même conditions que décrit précédemment), à 2-3 semaines d'intervalle et à une échographie (durée environ 20 minutes). Ils seront soumis par ailleurs à des conditions hypoxiques (10% oxygène) pendant 2 semaines.

Le rôle de la protéine d'intérêt ELK3 dans le processus d'hypoxie a été étudié par des approches cellulaires dans notre laboratoire, mais pour analyser les effets globaux de cette protéine sur le muscle cardiaque, les vaisseaux sanguins et les poumons, le modèle souris nous semble nécessaire pour nous rapprocher au mieux de la pathologie humaine.