Werkzaamheid van lanifibranor om portale hypertensie te behandelen en endotheelceldisfunctie te verbeteren
NTS-identificatiecode
NTS-BE-583456 v.1, 22-04-2022
Nationale identificatiecode van de NTS
Veld wordt niet gepubliceerd.
Land
België
Taal
nl
Indiening bij EU
Veld wordt niet gepubliceerd.
ja
Duur van het project, uitgedrukt in maanden.
48
Trefwoorden
PPAR agonist
Portale hypertensie
Leverziekten
Doel(en) van het project
Fundamenteel onderzoek: Gastro-intestinaal stelsel met inbegrip van de lever
Doelstellingen en verwachte voordelen van het project
Beschrijf de doelstellingen van het project (bijvoorbeeld het aanpakken van bepaalde wetenschappelijke onduidelijkheden, of wetenschappelijke of klinische behoeften).
Portale hypertensie is een vaak voorkomende complicatie van chronische leverziekten, en heeft een slechte prognose. Niettemin is een effectieve medicamenteuze behandeling niet beschikbaar. Een mogelijke behandeloptie zijn zogenaamde PPAR agonisten, die receptoren betrokken in metabolisme, ontsteking en fibrose activeren. In deze studie onderzoeken we het effect van de nieuwe 'pan'-PPAR agonist lanifibranor, die een bredere werking heeft dan andere producten uit deze klasse. Specifiek onderzoeken we de werking van lanifibranor in modellen van portale hypertensie die al dan niet berusten op een onderliggende leverfibrose, zodat we het werkingsmechanisme kunnen ontrafelen.
Welke potentiële voordelen kan dit project opleveren? Leg uit hoe de wetenschap vooruit kan worden geholpen of mensen, dieren of het milieu uiteindelijk voordeel kunnen hebben bij het project. Maak, waar van toepassing, een onderscheid tussen voordelen op korte termijn (binnen de looptijd van het project) en voordelen op lange termijn (die mogelijk pas worden bereikt nadat het project is afgerond).
Het bepalen van het werkingsmechanisme van lanifibranor in portale hypertensie is een belangrijke stap op weg naar gerichte therapie, zeker gezien het feit dat deze klasse van geneesmiddelen in toenemende mate gebruikt wordt voor patiënten met leveraandoeningen. De opgedane kennis op cellulair niveau kan bovendien de richting van toekomstig onderzoek aanwijzen.
Voorspelde schade
In welke procedures worden de dieren gewoonlijk gebruikt (bijvoorbeeld injecties, chirurgische procedures)? Vermeld het aantal en de duur van deze procedures.
Inductie van portale hypertensie door chirurgische ingreep - eenmalig, max. 1 uur
Orale gavage met lanifibranor of controle-oplossing - dagelijks, duur max. 3 minuten
Beeldvorming van de bloetvaten door middel van CT scan - eenmalig, duur 30 minuten
Wat zijn de verwachte gevolgen/nadelige effecten voor de dieren, bijvoorbeeld pijn, gewichtsverlies, inactiviteit/verminderde mobiliteit, stress, abnormaal gedrag, en wat is de duur van die effecten?
Ongemak/pijn/stress na operatie
Ongemak/stress na orale gavage -- op verschillende tijdspunten herhaald
Ongemak/verminderde mobiliteit/vermagering op termijn door leverlijden (bij te ernstig lijden worden de dieren sneller geëuthanaseerd)
Welke soorten en aantallen dieren zullen naar verwachting worden gebruikt? Wat zijn de verwachte ernstgraden en de aantallen dieren in elke ernstcategorie (per soort)?
Soort:
Totaal aantal
Geraamde aantallen naar ernstgraad
Terminaal
Licht
Matig
Ernstig
Muizen (Mus musculus)
200
0
0
80
120
Wat gebeurt er met de dieren die aan het einde van de procedure in leven worden gehouden?
Soort:
Geraamd aantal te hergebruiken, in het habitat-/houderijsysteem terug te plaatsen of voor adoptie vrij te geven dieren
Hergebruikt
Teruggeplaatst
Geadopteerd
Geef de redenen voor het geplande lot van de dieren na de procedure.
Omdat na het uitvoeren van de dierproef het leverweefsel verder moet worden onderzocht, worden de muizen geeuthanaseerd op het einde van de proef. Indien er te zwaar leiden ontstaat voor de muis zal dit vroeger worden gedaan.
Toepassing van de drie V’s
1. Vervanging
Beschrijf welke diervrije alternatieven op dit gebied voorhanden zijn en waarom zij niet voor het project kunnen worden gebruikt.
Om het therapeutisch potentieel van pan-PPAR agonisten op portale hypertensie te onderzoeken zijn dier- (muis)modellen noodzakelijk om de menselijke conditie na te bootsen. Gezien het complexe vasculaire, fibrogene en hemodynamische netwerk dat tot portale hypertensie leidt, zijn in vitro modellen niet geschikt hiervoor.
2. Vermindering
Leg uit hoe de aantallen dieren voor dit project zijn bepaald. Beschrijf de stappen die zijn genomen om het aantal te gebruiken dieren te verminderen en de beginselen die zijn gebruikt bij het opzetten van de studies. Beschrijf, waar van toepassing, de praktijken die gedurende het hele project zullen worden toegepast om het aantal dieren die in overeenstemming met de wetenschappelijke doelstellingen werden gebruikt, tot een minimum te beperken. Deze praktijken kunnen bijvoorbeeld bestaan uit proefprojecten, computermodellen, het delen van weefsel en hergebruik.
Het aantal dieren nodig om tot betrouwbare resultaten te komen werd statistisch berekend met een minimum aantal dieren als streefdoel.
3. Verfijning
Geef voorbeelden van de specifieke maatregelen (bv. verscherpte monitoring, postoperatieve behandeling, pijnbestrijding, training van dieren) die in verband met de procedures moeten worden genomen om de welzijnskosten (schade) voor de dieren tot een minimum te beperken. Beschrijf de mechanismen om gedurende de looptijd van het project nieuwe verfijningstechnieken in gebruik te nemen.
De gezondheid van de dieren wordt dagelijks gecontroleerd (observatie van het gewicht, eten, drinken, gedrag…). Indien de muizen ernstig lijden vertonen worden ze geëuthanaseerd. De dagelijkse behandeling wordt uitgevoerd door een persoon vertrouwd met deze techniek, wat de stress minimaliseert. Bij ingrepen worden de muizen eerst verdoofd om zo pijn en stress te beperken.
Licht de keuze van de soorten en de bijbehorende levensstadia toe
De modellen gebruikt in deze proef zijn geoptimaliseerd voor toepassing in muizen van ongeveer 8 weken oud (jongvolwassen stadium). Vandaar opteren we hier opnieuw voor.
Voor een beoordeling achteraf geselecteerd project
Project geselecteerd voor BA?
nee
Termijn voor BA
Reden voor de beoordeling achteraf
Bevat ernstige procedures
Maakt gebruik van niet-menselijke primaten
Andere reden
Toelichting van de andere reden voor de beoordeling achteraf
Aanvullende velden
Nationaal veld 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 4
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 5
Veld wordt niet gepubliceerd.
Startdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Einddatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Goedkeuringsdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Link naar de eerdere versie van de NTS buiten het EC-systeem