RÉSUMÉ NON TECHNIQUE DU PROJET
Intitulé du projet
Etude multi-échelle à court, moyen et long terme de la maltraitance infantile chez des modèles murins
Identifiant du RNT
NTS-FR-773493 v.1, 06-06-2024
Identifiant national du RNT
Ce champ ne sera pas publié.
Pays
France
Langue
fr
Soumission à l’UE
Ce champ ne sera pas publié.
oui
Durée du projet exprimée en mois.
60
Mots-clés
maltraitance infantile
cerveau
comportement
modèle murin
Finalité(s) du projet
Recherche fondamentale: Éthologie/comportement animal/biologie animale
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet (par exemple, répondre à certaines interrogations scientifiques ou à des besoins scientifiques ou cliniques).
Les violences faites aux enfants et adolescents sont un fléau sanitaire et sociétal mondial. Un quart des adultes déclarent en avoir été victime mais une minorité d’entre eux est repérée suffisamment précocement pour éviter les conséquences « vie entière » somatiques et neuropsychiatriques de ces violences et leur impact socio-économique majeur. Les violences faites aux enfants et adolescents sont définies par l’OMS comme « toutes les formes de mauvais traitements physiques […] de négligences ou d’exploitation, entraînant un préjudice réel ou potentiel pour la santé de l’enfant, sa survie, son développement […] ». Dans les pays à économie développée, on estime la fréquence des maltraitances physiques de 4 à 16% chez les mineurs et de1 à 15% pour la négligence (et carence de soins). Pour les enfants survivants aux violences physiques du syndrome du bébé secoué, les conséquences à long terme sont majeures sur le plan neurologique et développemental (périmètre crânien diminué, épilepsie, déficiences motrices visuelles intellectuelles, trouble du langage, et anomalies comportementales). Pour les enfants victimes de négligence physique et carence de soins les conséquences sont les plus graves pour leur développement cognitif et l’insertion sociale. Dans ce projet, nous étudierons les effets spécifiques et communs de différents aspects de la maltraitance chez le souriceau par l’utilisation d’un modèle du syndrome du bébé secoué et deux modèles de négligence. Des analyses multi-échelles seront réalisées à différents temps de la maturation du cerveau : enfance, adolescence et adultes. Nous établirons 1) un profil comportemental individuel sur plusieurs composantes émotionnelle, sociale et cognitive ; 2) Les effets au niveau moléculaire de ces maltraitances seront également étudiés afin de permettre un futur transfert chez l’humain. Les analyses seront ciblées sur les marqueurs moléculaires de deux axes identifiés chez l’humain comme perturbés après exposition à des maltraitances dans l’enfance : la neuroinflammation et la production d’hormones. Les études protéiques et génétiques seront réalisées dans le sang périphérique et le cerveau des animaux à trois âges ; 3) Enfin des approches thérapeutiques comportementales (précoces et tardives) permettant de contrecarrer les effets de la maltraitance, seront entreprises.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet? Expliquer en quoi le projet pourrait faire progresser les connaissances scientifiques ou quels bénéfices les êtres humains, les animaux ou l’environnement pourraient en tirer à terme. Le cas échéant, distinguer les bénéfices à court terme (pendant la durée du projet) et les bénéfices à long terme (susceptibles d’être obtenus après l’achèvement du projet).
Les maltraitances faites aux enfants et aux adolescents impactent un ensemble de comportements essentiels pour la santé mentale et sociale des individus, pour le reste de leur vie. Les maltraitances majorent la propension à développer des pathologies psychiatriques, aux symptômes plus sévères et de façon plus précoce. Le but de ce projet, qui s’intègre dans un projet de recherche plus large avec des volets cliniques, est de produire des connaissances nouvelles pour identifier les moments clés du développement lors desquels la mise en place de thérapies comportementales et/ou biologiques auraient le plus d’impact sur la réduction des conséquences dramatiques des violences faites aux enfants et adolescents. Le but sera aussi d’identifier si les effets sont liés au genre, ce qui semble être le cas chez l’humain sans en connaitre les mécanismes. Les maltraitances affectent le fonctionnement du cerveau, en particulier la détection des menaces, la régulation des émotions et la motivation. Mais on ne sait pas si ces altérations reflètent les effets toxiques des stress au début de la vie, ou des modifications adaptatives. Les facteurs protecteurs du fonctionnement du cerveau, restent à identifier, de même que les types de traitements réduisant, voir annulant les effets de la maltraitance. Il est nécessaire de mieux comprendre les conséquences psycho-biologiques des maltraitances chez les victimes au cours du développement du cerveau, et de préciser les mécanismes avec des modèles animaux. Le but de ce projet est d’étudier les liens entre types de maltraitances et leurs impacts spécifiques sur la maturation du cerveau selon les sexes et au niveau comportemental et biologique. Ce projet permettra d’identifier pour la première fois, pour chaque type de maltraitance modélisée et par comparaison des types de maltraitance, les mécanismes et la cinétique du 1) traumatisme crânien du syndrome du bébé secoué, 2) de la négligence physique et 3) de la négligence par manque de soins à l’échelle génique, moléculaire et comportementale au cours de la vie des individus. Le but de ce projet est de permettre l’identification spécifique à chaque modèle, de la période la plus propice au traitement de ces individus. Il permettra de préparer des interventions de prévention secondaires adaptées et correctrices.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale (par exemple, injections, procédures chirurgicales)? Indiquer le nombre et la durée de ces procédures.
Dans le cadre du modèle du syndrome du "bébé secoué". La procédure de secouement dure 15 secondes maximum (1 seule fois). Dans le cadre du modèle de "négligence physique". L’appauvrissement de l’environnement de vie dure 7 jours. Dans le cadre du modèle de "négligence et séparation maternelle". La séparation maternelle quotidienne est de 3h, sur 7 à 14 jours consécutifs. La prise de sang des animaux à l’âge juvénile et adolescent dure 1 minute maximum. L’implantation sous anesthésie d’une puce d’identification RFID dure 20 secondes
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux, par exemple, douleur, perte de poids, inactivité/mobilité réduite, stress, comportement anormal, et la durée de ces effets?
Les effets indésirables prévus sur les animaux adultes sont : 1) un stress social important bien que temporaire chez les animaux expérimentaux et 2) en fonction des conditions expérimentales, un stress modéré temporaire d’un sous-groupe de mère. Chez les nouveau-nés et juvéniles, toujours en fonction des conditions expérimentales, on peut prévoir une légère baisse temporaire de la température corporelle et un retard dans le développement psychomoteur.
Quelles espèces et combien d’animaux est-il prévu d’utiliser? Quels sont le degré de gravité des procédures et le nombre d’animaux prévus dans chaque catégorie de gravité (par espèce)?
Espèce
Nombre total
Nombre estimé par degré de gravité
Sans réveil
Légère
Modérée
Sévère
Souris (Mus musculus)
2464
0
419
56
1989
Qu’adviendra-t-il des animaux maintenus en vie à la fin de la procédure?
Espèce
Nombre estimé d’animaux à réutiliser, à replacer dans l’habitat/le système d’élevage ou à proposer à l’adoption
Réutilisé
Replacé dans l’habitat naturel ou le système d’élevage
Proposé à l’adoption
Souris (Mus musculus)
475
0
0
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A la fin de toutes les procédures, pour tous les animaux expérimentaux le sang et le cerveau des animaux seront systématiquement prélevés pour l’analyse moléculaire et génétique des facteurs biologiques modifiés par les maltraitances infantiles et responsables des altérations comportementales observées. C’est également grâce à l’identification de ces marqueurs biologiques que nous pourrons confirmer le rôle bénéfique de notre procédure de remédiation sur les effets de la maltraitance. L’identification de ces facteurs biologiques permettra d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour la remédiation des effets dramatiques de ces violences chez l’homme. Toutes les souris visiteuse, ainsi que les mères et pères seront gardés en vie pour une possible utilisation dans d’autres projets. S’il les souris visiteuses ont subi de l’agressivité de la part de congénère, l’avis du vétérinaire référent sera sollicité. Dans le cas des mères de la procédure 2, l'avis du vétérinaire référent sera sollicité pour évaluer si elles peuvent être réutilisées ou non.
Application de la règle des «trois R»
1. Remplacement
Indiquer quelles sont les alternatives non animales disponibles dans ce domaine et pourquoi elles ne peuvent pas être utilisées aux fins du projet.
Les objectifs de ce projet étant d’étudier le rôle de différents modèles de maltraitance sur les comportements des animaux et l’expression de processus biologiques complexes périphériques et centraux, nous devons pouvoir observer et analyser ces comportements et ces mécanismes systémiques chez des animaux vivants et se comportant. Nos travaux de recherche ne peuvent donc pas se faire à l’aide d’autres types de procédures expérimentales (simulations informatiques ou cultures cellulaires par exemple).
2. Réduction
Expliquer comment le nombre d’animaux prévu pour ce projet a été déterminé. Décrire les mesures prises pour réduire le nombre d’animaux à utiliser et les principes appliqués pour concevoir les études. S’il y a lieu, décrire les pratiques qui seront appliquées tout au long du projet pour limiter le plus possible le nombre d’animaux utilisés sans perdre de vue les objectifs scientifiques. Ces pratiques peuvent notamment consister en études pilotes, modélisation informatique, partage et réutilisation des tissus.
La réduction des animaux est faite par le suivi des mêmes animaux de l’âge juvénile à l'adolescence et de l’âge juvénile à l'âge adulte, pour éviter d'avoir trop d'animaux. Le nombre d’animaux est choisi pour tenir compte des difficultés inhérentes des modèles, à la durée totale d’expérimentation pour chaque individu et de prendre en compte la variabilité inter-individuelle. Les différentes procédures expérimentales ont ainsi été pensées et élaborées afin d’utiliser le moins d’animaux possible tout en permettant d’obtenir des résultats statistiquement puissants. Les lots de mise en place (pilote) permettront de sélectionner les meilleures conditions de test et si le premier lot est validé, le second lot ne sera pas utilisé, si aucun des lots n’est concluant la procédure sera stoppée, ce qui contribue à diminuer le nombre d’animaux. Pour réduire le nombre d’animaux visiteurs nécessaires pour nos tests d’interaction sociale, nous passerons plusieurs fois le même animal en tant que visiteur.
3. Raffinement
Donner des exemples des mesures spécifiques qui seront prises (par exemple, surveillance accrue, soins postopératoires, gestion de la douleur, entraînement des animaux) pour réduire au minimum les effets sur le bien-être des animaux (les nuisances causées). Décrire les mécanismes permettant d’intégrer de nouvelles techniques de raffinement pendant la durée de vie du projet.
L’implantation sous-cutanée de puce RFID (sous anesthésie générale) prend 20 secondes environ. Un suivi post-opératoire sera réalisé. Une analgésie pourra être utilisée en fonction des signes de douleurs. Pendant et après la phase de maltraitance on surveillera l’état général des souriceaux dans et hors du nid à l’aide de documents adaptés au soin des nouveau-nés. Ils permettent d’observer les souriceaux dans la portée avec un minimum de manipulation de la part de l’expérimentateur. Pour limiter le stress des animaux, le(s) même(s) expérimentateur(s) habitueront les animaux à leur présence et à leur manipulation dès la naissance. Chaque animal bénéficie d’une attention et de soins de qualité, par du personnel qualifié, pendant les interventions et en dehors pour assurer un bien-être optimal durant toute l’étude. Les animaux isolés socialement bénéficieront des conditions d’enrichissement standard. Les animaux en restriction alimentaire seront suivis attentivement. Dès que l’isolement ou la restriction alimentaire n’est plus nécessaire les animaux sont remis en groupes et l’accès à la nourriture ad libidum. La collecte des fèces des animaux et l’analyse des métabolites présents dans ces fèces sera évaluée comme méthode alternative à la prise de sang à l’âge juvénile et adolescent.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents
Le choix de la souris est dû au fait que la souris est un mammifère social dont les capacités cognitives, affectives et sociales sont adaptées aux questions posées dans le projet. Le choix de la souris est pertinent d’un point de vue scientifique en termes de reproductibilité, des connaissances biologiques de l’espèce et du temps de reproduction. Les modèles de maltraitance utilisés seront implémentés entre 2 et 14j de vie, ce qui correspond à la petite enfance chez l’humain. Nous étudierons les interactions entre le fonctionnement cérébral en développement et trois modèles de maltraitance ainsi que sur le développement de l’axe du stress. Pour cela il est nécessaire d’utiliser une espèce animale qui présente un système nerveux central proche de celui de l’homme. La souris remplit très bien cette condition. Notre projet vise à investiguer les effets comportementaux et biologiques spécifiques de différents modèles murins de maltraitance, à plusieurs périodes sensibles de la maturation du cerveau, chez des animaux juvéniles, adolescents et adultes des deux sexes. Pour chaque modèle la cinétique des effets sera observée à un stade précoce (enfance), puis à moyenne (adolescence) et longue (adulte) distance du traumatisme. Nous utiliserons donc des animaux nouveau-nés (PN inférieur à 15 jours), des adolescents (PN inférieur à 50 J) et des animaux à l’âge adulte (PN supérieur à 70 J) selon les expériences. L’expression adaptée des capacités cognitive, sociales et affectives des individus, dépend largement du fonctionnement de différentes régions cérébrales corticales-sous corticales dont la cinétique de maturation est différente. Nous étudierons les effets de différents types de maltraitance sur la trajectoire de maturation de ces régions cérébrales et la régulation de l’axe HPA et comment ces différences structurelles et moléculaires expliquent les altérations comportementales associées et potentiellement différentes en fonction de l'âge des animaux.
Projet retenu pour une appréciation rétrospective
Projet retenu pour AR?
Délai pour AR
Raisons de l’appréciation rétrospective
Prévoit des procédures sévères
Utilise des primates non humains
Autre raison
Explication de l’autre raison de l’appréciation rétrospective
Champs supplémentaires
Champ national 1
Ce champ ne sera pas publié.
Champ national 2
Ce champ ne sera pas publié.
Champ national 3
Ce champ ne sera pas publié.
Champ national 4
Ce champ ne sera pas publié.
Champ national 5
Ce champ ne sera pas publié.
Date de début du projet
Ce champ ne sera pas publié.
Date de fin du projet
Ce champ ne sera pas publié.
Date d’approbation du projet
Ce champ ne sera pas publié.
Code CIM 1
Ce champ ne sera pas publié.
Code CIM 2
Ce champ ne sera pas publié.
Code CIM 3
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Lien vers la version précédente du RNT en dehors du système CE