Décrire les objectifs du projet (par exemple, répondre à certaines interrogations scientifiques ou à des besoins scientifiques ou cliniques).
Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) : maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, se caractérisent par l’inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif, due à une dérégulation du système immunitaire. Les MICI touchent principalement les jeunes adultes (20-30 ans). En France, plus de 200'000 personnes sont concernées. Ces maladies se présentent sous forme de crises avec des périodes de rémission. Chez environ 15% des patients, les crises sont sévères : leur intensité peut imposer l’hospitalisation, l’arrêt de l’alimentation, un traitement par perfusion pendant quelques jours ou encore un recours à de la chirurgie. Bien qu’il n’existe pas de traitement pour guérir ces maladies, les médicaments actuels permettent de mieux contrôler la maladie et d’améliorer la qualité de vie des patients. Malheureusement, le plus souvent, les traitements finissent par être inefficaces et il faut alors changer. De plus, environ 20% des patients développent des manifestions extérieures au système digestif telles que de l’arthrite, du psoriasis. C’est pour cela qu’il est important de comprendre ces pathologies et de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de stopper l’avancée de la pathologie et améliorer la vie des patients. Ce projet a pour but de tester de nouvelles stratégies thérapeutiques pouvant avoir un effet bénéfique dans les MICI dans un modèle de colite induite par DSS (dextran sodium sulfate) chez la souris.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet? Expliquer en quoi le projet pourrait faire progresser les connaissances scientifiques ou quels bénéfices les êtres humains, les animaux ou l’environnement pourraient en tirer à terme. Le cas échéant, distinguer les bénéfices à court terme (pendant la durée du projet) et les bénéfices à long terme (susceptibles d’être obtenus après l’achèvement du projet).
Les bénéfices attendus sont: 1- une meilleure compréhension des mécanismes d'action impliqués dans les MICI. 2- le développement de nouveaux médicaments pour traiter ces pathologies (=démontrer que le composé testé est actif dans un modèle expérimental de la pathologie ciblée et d’évaluer ses éventuels effets secondaires avant son passage en phases cliniques).
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale (par exemple, injections, procédures chirurgicales)? Indiquer le nombre et la durée de ces procédures.
Dans ce modèle, l'agent inducteur de la colite sera du dextran sodium sulfate (DSS) donnée par voie orale, dans l'eau de boisson (1-6%), pendant 4 à 10 jours. Le rétablissement post-induction sera évaluée. Durant cette période, aucun DSS ne sera présent dans les biberons. La phase de rétablissement durera entre 2 jours à 2 semaines après le pic d'inflammation. Afin de mimer des crises et donc, une inflammation chronique, des cycles d'induction et rétablissement pourront être réalisés (3 cycles maximum et total de 60 jours maximum). Les candidats médicaments seront administrés aux animaux vigiles par différentes voies, avec 1 à 3 minutes par administration (douleur équivalente à une piqure d'aiguille). Si des prélèvements de sang doivent être réalisés en cours d'étude, ils seront effectués sur animal vigile ou sous anesthésie (environ 2min par prélèvement). Les prélèvements de sang seront de maximum une fois par jour. En cas de prélèvement sanguin terminal, il se déroulera sous anesthésie et analgésie locale (durée entre 4 et 6 minutes). De façon mineure, d'autres nuisances sont possibles. En effet, la manipulation des animaux vigiles pour induire l'anesthésie et administrer les composés à tester peuvent engendrer un stress mineur de courte durée.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux, par exemple, douleur, perte de poids, inactivité/mobilité réduite, stress, comportement anormal, et la durée de ces effets?
L'inflammation intestinale et les dommages transitoires ou permanents sur les intestins vont provoqué un mal-être générale, de la diarrhée et une cachéxie. De façon mineure, d'autres nuisances sont possibles. En effet, lors de certaines administrations nécessitant une aiguille, telles que l'induction de l'anesthésie ou l'administration d'un candidat médicament, les animaux pourront aussi subir une douleur légère et brève liée à la piqûre avec une aiguille. Enfin, la manipulation des animaux vigiles pour induire l'anesthésie et administrer les composés à tester peuvent engendrer un stress mineur de courte durée.
Quelles espèces et combien d’animaux est-il prévu d’utiliser? Quels sont le degré de gravité des procédures et le nombre d’animaux prévus dans chaque catégorie de gravité (par espèce)?
Espèce
Nombre total
Nombre estimé par degré de gravité
Sans réveil
Légère
Modérée
Sévère
Souris (Mus musculus)
600
Qu’adviendra-t-il des animaux maintenus en vie à la fin de la procédure?
Espèce
Nombre estimé d’animaux à réutiliser, à replacer dans l’habitat/le système d’élevage ou à proposer à l’adoption
Réutilisé
Replacé dans l’habitat naturel ou le système d’élevage
Proposé à l’adoption
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de chaque expérience afin de procéder à des prélèvements d'organes et donc, d'évaluer les effets des candidat médicament sur l'inflammation digestives et systèmiques et les dommages intestinaux.
1. Remplacement
Indiquer quelles sont les alternatives non animales disponibles dans ce domaine et pourquoi elles ne peuvent pas être utilisées aux fins du projet.
Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, ce projet est réalisé chez la souris car il n’existe pas de méthode de substitution (in vitro ou in silico) pour évaluer les effets d’une nouvelle molécule sur les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et ses conséquences locales sur le tractus digestifs et systémiques. Ou si elles existent, elles ne sont pas suffisantes pour répondre aux objectifs scientifiques du projet. Or, avant toute administration à l’Homme, l’animal constitue un passage obligatoire pour l’évaluation de l’efficacité, la toxicité et la pharmacocinétique d’un candidat médicament. A ce jour, les rongeurs dont la souris est l'espèce la plus adaptée à ce type de modèle d’étude.
2. Réduction
Expliquer comment le nombre d’animaux prévu pour ce projet a été déterminé. Décrire les mesures prises pour réduire le nombre d’animaux à utiliser et les principes appliqués pour concevoir les études. S’il y a lieu, décrire les pratiques qui seront appliquées tout au long du projet pour limiter le plus possible le nombre d’animaux utilisés sans perdre de vue les objectifs scientifiques. Ces pratiques peuvent notamment consister en études pilotes, modélisation informatique, partage et réutilisation des tissus.
Un nombre minimal et suffisant d’animaux par groupe est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences et d’effectuer des analyses statistiques. Compte tenu de la variabilité du modèle, le nombre d’animaux minimal et suffisant pour réaliser une analyse statistique est estimé à 10 par groupe.
3. Raffinement
Donner des exemples des mesures spécifiques qui seront prises (par exemple, surveillance accrue, soins postopératoires, gestion de la douleur, entraînement des animaux) pour réduire au minimum les effets sur le bien-être des animaux (les nuisances causées). Décrire les mécanismes permettant d’intégrer de nouvelles techniques de raffinement pendant la durée de vie du projet.
Dans ce projet, le raffinement sera obtenu par : • la mise au point de procédures rigoureuses, • la formation du personnel, • un hébergement en groupe, • la détermination des points limites. • Un suivi quotidien du poids et des signes cliniques des animaux (suivi du poids, consistance des fèces, état physique: aspect pelage + yeux et activité motrice). S'agissant d'un modèle pathologique, l'apparition de signes cliniques est certaine et nécessaire. Cependant, un recours aux procédures d’euthanasie sera effectué dès l'atteinte des points limites.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents
La souris fait partie des espèces animales les plus pertinentes et les plus couramment utilisées pour les modèles animaux de la recherche biomédicale. En effet, les rongeurs et l'Homme partagent de nombreuses similarités anatomiques, physiologiques et génétiques (plus de 90% de gènes en communs). De plus, les souris sont des animaux de petite taille, facile d'entretien, avec des cycles réproductif et de vie courts. Par conséquent, la souris est la plus couramment utilisée dans la recherche médicale et notamment, dans les modèles d'inflammation intestinales. Animaux adultes (âge supérieur à 8 semaines). Ce projet n'a pas pour objectif d'étudier les effets des candidats médicaments sur l'animal à d'autres stades de développement. Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin chez l'Homme touche principalement des personnes adultes (20-30 ans).
Raisons de l’appréciation rétrospective
Prévoit des procédures sévères
Utilise des primates non humains
Explication de l’autre raison de l’appréciation rétrospective