Die neonatale Sepsis ist eine der wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität in der Neugeborenen-Periode. Die Inzidenz der Sepsis liegt bei Reifgeborenen (? 37 Schwangerschaftswochen, SSW) bei etwa 0.05% und steigt bei Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (very low birth weight infants, VLBWI, Geburtsgewicht <1500g) auf bis zu 36% an. Die häufigsten Erreger der neonatalen Sepsis sind Gruppe B Streptokokken (GBS, Streptokokkus agalactiae) und Escherichia coli (E. coli). Neugeborene und vor allem Frühgeborene sind im Vergleich zu Erwachsenen viel anfälliger für Infektionen; dies zeigt sich in einem im Vergleich zu Erwachsenen ca. 8x höheren Risiko von Frühgeborenen, an einer Sepsis zu erkranken. Neben der erhöhten Anfälligkeit für Infektionen scheint auch die Beendigung der Entzündungsreaktion bei Neugeborenen gestört zu sein. Dies wird als ?sustained inflammation? bezeichnet. Diese verlängerte Entzündungsreaktion nach anfänglicher Aktivierung kann zur Entwicklung postinflammatorischer Erkrankungen wie der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD), einer schweren chronischen Lungenerkrankung Frühgeborener, und der periventrikulären Leukomalazie (PVL), einer inflammatori¬schen Schädigung der weißen Gehirnsubstanz mit der Folge oft schwerer psychomotorischer Entwicklungsstörungen, beitragen und damit das Langzeit-Outcome der Frühgeborenen entscheidend beeinflussen. Immun-Checkpoint Moleküle (ICM) sind inhibitorische Rezeptoren, die von Immunzellen exprimiert werden und eine wichtige Rolle u.a. bei der Regulation von Entzündungsantworten spielen. CD200 (OX2) und sein Rezeptor CD200R (OX2-R) sind ICM, die insbesondere auf myeloiden Zellen exprimiert werden. Neben Immunzellen wird CD200/CD200R auch auf anderen Zellen exprimiert darunter auf Zellen des zentralen Nervensystems, insbesondere auf Mikroglia-Zellen. Mikroglia-Zellen sind multifunktionale Gliazellen des Gehirns und werden zu den Gewebs-Makrophagen gezählt. Sie spielen unter anderem eine wichtige Rolle in der Vermittlung der Neuroinflammation. Über die Rolle von CD200/CD200R bei der Entstehung inflammatorischer Hirnschädigungen beim Neugeborenen im Zusammenhang mit der neonatalen Sepsis ist bisher nichts bekannt. Die Ergebnisse aus diesem Projekt könnten dazu beitragen die Entstehung inflammatorischer Hirnschädigung bei Neugeborenen mit Sepsis besser zu verstehen und dabei helfen neue therapeutische Ansätze zur Behandlung der Neuroinflammation verursacht durch Sepsis zu entwickeln.

Die Tiere werden ohne vorherige Behandlung getötet, daher sind keine Auswirkungen/Schäden zu erwarten.

Es gibt keine überlebenden Tiere.

Es soll untersucht werden, welche Rolle das Immun-Checkpoint-Molekül CD200 in der Pathogenese der inflammatorischen Hirnschädigungen beim Neugeborenen spielt. Der Versuch wird als explorative Studie durchgeführt. Hierfür werden jeweils die Gehirne 6 adulter Weibchen und 6 adulter Männchen, sowie 12 weiblicher und 12 männlicher Jungtiere analysiert. Es sollen Tiere beider Geschlechter verwendet werden, da beim Menschen geschlechtsspezifische Unterschiede in der Sepsis-Anfälligkeit und dem Auftreten von postinflammatorischen Hirnschädigungen bekannt sind und dies auch bei Mäusen bestätigt werden konnte. Die Versuchstiere sollen 1:1 auf beide Geschlechter verteilt werden. Es wurde die Mindest-Tierzahl gewählt, von der wir wissen, dass diese Gruppengröße notwendig ist um trotz vorhandener Variabilität der Messwerte zu einem zuverlässigen Mittelwert zu kommen.

Die Haltung der Tiere erfolgt in Gruppenhaltung. Die Tiere erhalten ausreichend Zellstoff und Unterschlüpfe, sowie Zuchtfutter und Wasser ad libitum. In der Tierhaltung herrscht standardisiertes Klima und ein Tag/Nacht Lichtzyklus. Sie erhalten Enrichment in Form von Häuschen, Zellstoff und Einstreu, welches auch zum Nagen dient. Die Methoden des Tierversuches werden so gewählt, dass den Versuchstieren möglichst wenig Schmerzen und Leiden zugefügt werden. Es wird regelmäßig überprüft, ob es schonendere Methoden gibt, mit denen das Versuchsziel ebenfalls erreicht werden kann, welche ggf. übernommen werden, sofern im laufenden Versuch nicht mit Einfluss auf die Ergebnisse gerechnet werden muss.

Es sollen Wechselwirkungen des sich entwickelnden Immunsystems/Gehirns mit Krankheitserregern untersucht werden. Ziel ist es, Erkenntnisse zu gewinnen, die möglichst gut auf den Menschen übertragbar sind. Daher muss eine Tierart gewählt werden, deren Immunsystem/Gehirn sich ähnlich wie beim Menschen entwickelt. Daher müssen für die Versuche Säugetiere verwendet werden. Säugetiere, deren artspezifische Fähigkeit, unter den Versuchseinwirkungen zu leiden weniger stark entwickelt ist, als die von Mäusen sind uns nicht bekannt. Daher und weil aus vielerlei Untersuchungen zur neonatalen Sepsis und zu inflammatorischen Hirnschädigungen bekannt ist, dass sich Ergebnisse aus Tierversuchen mit Mäusen gut auf die Vorgänge im menschlichen Organismus übertragen lassen, wurden für die Versuche Mäuse gewählt. Als Tierlinie für die Versuche wird die Linie C57BL/6J verwendet, da aus dieser Tierlinie sämtliche Vordaten zum Mausmodell der neonatalen Sepsis aus unserer Arbeitsgruppe stammen. Es soll die Rolle von CD200 und CD200R im Rahmen der Neuroinflammation bei neonataler Sepsis untersucht werden. Es werden daher neugeborene Mäuse verwendet. Als Vergleichstiere sollen adulte Tiere untersucht werden. Es sollen Tiere beider Geschlechter verwendet werden. Da beim Menschen geschlechtsspezifische Unterschiede in der Sepsis-Anfälligkeit und dem Auftreten von postinflammatorischen Hirnschädigungen bekannt sind und dies auch bei Mäusen bestätigt werden konnte sollen die Versuchstiere 1:1 auf beide Geschlechter verteilt werden.