Mise en place d’un modèle de nausées et vomissements chez le chien et évaluation de l’efficacité d’un antiémétique vétérinaire en voie de développement.
Identifiant du RNT
NTS-FR-404167 v.1, 23-07-2024
Identifiant national du RNT
Ce champ ne sera pas publié.
Pays
France
Langue
fr
Soumission à l’UE
Ce champ ne sera pas publié.
oui
Durée du projet exprimée en mois.
12
Mots-clés
Vomissement
Nausée
Modèle
Apomorphine
Antiémétique
Finalité(s) du projet
Recherche translationnelle et appliquée: Maladies et troubles des animaux
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet (par exemple, répondre à certaines interrogations scientifiques ou à des besoins scientifiques ou cliniques).
Les objectifs de ce projet sont : de développer et valider un modèle de nausées/vomissements induit par l’apomorphine chez le chien provoquant des signes cliniques mesurables, répétables, homogènes entre les animaux et pouvant être inhibés par l’utilisation d’antiémétiques; et d’évaluer l’efficacité d’un antiémétique vétérinaire en cours de développement sur ce modèle induit.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet? Expliquer en quoi le projet pourrait faire progresser les connaissances scientifiques ou quels bénéfices les êtres humains, les animaux ou l’environnement pourraient en tirer à terme. Le cas échéant, distinguer les bénéfices à court terme (pendant la durée du projet) et les bénéfices à long terme (susceptibles d’être obtenus après l’achèvement du projet).
La mise en place d’un modèle de nausées/vomissements chez le chien contribuera au développement de nouveaux médicaments vétérinaires antiémétiques. Ce modèle pourra également être utilisé pour le développement de médicaments à visée humaine car le chien a une sensibilité aux vomissements proche de celle de l’homme. Le développement de ces nouveaux médicaments permettra de prévenir les nausées et vomissements et de pallier aux effets secondaires de certains médicaments. Le vomissement est en effet l’effet secondaire le plus fréquent des différents médicaments en pratique vétérinaire ou en chimiothérapie. Ce signe clinique peut limiter l’efficacité des doses administrées et cause une gêne considérable qui diminue le confort et la qualité de vie des patients. De plus, une première étude pilote sur un nouveau médicament avec un faible nombre de chiens permettra de valider la poursuite de son développement ou non avant de passer aux études réglementaires de sa mise sur le marché. Le développement de nouveaux produits permettra également la mise sur le marché de médicaments pouvant être moins douloureux à l’administration ou encore permettant de palier à de potentielles ruptures de stock de médicaments déjà sur le marché.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale (par exemple, injections, procédures chirurgicales)? Indiquer le nombre et la durée de ces procédures.
Les interventions suivantes seront réalisées : 1) Administration d’apomorphine en sous-cutanée sur animaux vigiles (quelques secondes) : au maximum une fois par semaine sur un maximum de 5 séances consécutives, puis un repos de minimum 4 semaines sera appliqué avant de nouvelles administrations si besoin. 2) Administration de maropitant en sous-cutanée sur animaux vigiles (quelques secondes) : au maximum une fois par semaine sur 2 séances. 3) Administration d’un anti-émétique en cours de développement en sous cutanée sur animaux vigiles (quelques secondes) : au maximum une fois par semaine sur 2 séances
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux, par exemple, douleur, perte de poids, inactivité/mobilité réduite, stress, comportement anormal, et la durée de ces effets?
L‘objectif de ce projet est d’induire des nausées/vomissements chez le chien. De nombreuses publications sur ce sujet montrent que la durée moyenne de ces symptômes est d’environ 30 minutes après l’administration d’Apomorphine avec une durée maximum de 2,5h. L’apomorphine est un émétique commercialisé (EMEDOG) dont les effets secondaires fréquents sont une somnolence, diminution ou perte de l’appétit, augmentation de la salivation, déshydratation légère, troubles du rythme cardiaque transitoire et une douleur légère à modérée au point d’injection. . Le Maropitant est également une substance active présente dans un produit vétérinaire commercialisé (ex. CERENIA). L’effet indésirable fréquent est une douleur au point d’injection. Il n’est pas attendu d’effets majeurs indésirables avec le nouveau produit en développement car les premiers tests de toxicité auront déjà été réalisés par le donneur d’ordre. En revanche, quelques effets secondaires liés à ce produit peuvent éventuellement ne pas avoir encore pu être anticipés.
Quelles espèces et combien d’animaux est-il prévu d’utiliser? Quels sont le degré de gravité des procédures et le nombre d’animaux prévus dans chaque catégorie de gravité (par espèce)?
Espèce
Nombre total
Nombre estimé par degré de gravité
Sans réveil
Légère
Modérée
Sévère
Chiens (Canis familiaris)
28
0
0
28
0
Qu’adviendra-t-il des animaux maintenus en vie à la fin de la procédure?
Espèce
Nombre estimé d’animaux à réutiliser, à replacer dans l’habitat/le système d’élevage ou à proposer à l’adoption
Réutilisé
Replacé dans l’habitat naturel ou le système d’élevage
Proposé à l’adoption
Chiens (Canis familiaris)
28
0
0
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issue du projet tous les animaux seront disponibles pour une autre procédure expérimentale, suite à un repos suffisant.
Application de la règle des «trois R»
1. Remplacement
Indiquer quelles sont les alternatives non animales disponibles dans ce domaine et pourquoi elles ne peuvent pas être utilisées aux fins du projet.
Le recours aux chiens pour mettre en place ce modèle de vomissement est justifié car il n’existe pas de méthode alternative pour vérifier l’efficacité d’un traitement antiémétique. L’utilisation d’un modèle in vivo permettra d’utiliser un nombre restreint d’animaux tout en testant des candidats médicaments dans un environnement contrôlé et standardisé.
2. Réduction
Expliquer comment le nombre d’animaux prévu pour ce projet a été déterminé. Décrire les mesures prises pour réduire le nombre d’animaux à utiliser et les principes appliqués pour concevoir les études. S’il y a lieu, décrire les pratiques qui seront appliquées tout au long du projet pour limiter le plus possible le nombre d’animaux utilisés sans perdre de vue les objectifs scientifiques. Ces pratiques peuvent notamment consister en études pilotes, modélisation informatique, partage et réutilisation des tissus.
Aucune approche statistique ne sera réalisée pour cette étude. Des recherches bibliographiques ont permis d’établir le protocole pour mettre en place un modèle de vomissement avec un nombre restreint d’animaux et de périodes dans chaque phase du projet. La molécule choisie (Apomorphine), la dose à administrer, la voie d’administration, les effets attendus seront ainsi déjà estimés. Le nombre d’animaux utilisés correspondra au minimum pour obtenir des résultats interprétables. Le nombre d’animaux sera réduit avec leur réutilisation sur plusieurs phases si possible et une dernière phase en cross-over. L’étude pilote de preuve de concept sur le médicament en développement permettra de valider la poursuite de son développement avec un nombre restreint d’animaux.
3. Raffinement
Donner des exemples des mesures spécifiques qui seront prises (par exemple, surveillance accrue, soins postopératoires, gestion de la douleur, entraînement des animaux) pour réduire au minimum les effets sur le bien-être des animaux (les nuisances causées). Décrire les mécanismes permettant d’intégrer de nouvelles techniques de raffinement pendant la durée de vie du projet.
Les conditions d’hébergement sont adaptées à l’âge des animaux avec divers enrichissements (jouets suspendus, tunnel/plateforme). Avant l’inclusion dans une nouvelle phase, l’état de bonne santé des chiens sera confirmé par un examen clinique et un bilan hémato-biochimique. Pour limiter les quantités de vomissement en volume, les animaux auront été mis à jeun environ 4 heures avant l’administration d’apomorphine. Le bénéfice de cette période de mise à jeun sera évaluée grâce aux observations cliniques lors de la phase 1 et 2. S’il est relevé que la mise à jeun a un impact négatif sur la réponse à l’apomorphine, la période de mise à jeun sera diminuée, ou bien les animaux seront induits en condition nourris. Des isolements relatifs (les animaux restent en contact visuel, olfactif et sonore avec leurs congénères) pourront être appliqués maximum quatre heures après l’administration du traitement pour le suivi des observations. Tout sera mis en œuvre pour limiter le stress qui pourrait être induit sur les animaux avec une surveillance accrue des animaux pendant cette période. Les animaux seront observés pendant deux heures après l’induction du vomissement afin de caractériser les signes apparus. Puis toutes les 30 minutes jusqu’à au moins 4 heures post-traitement et jusqu’à disparition des signes (durée maximale des signes est de 2.5h selon le résumé des caractéristiques du produit). Lors de la phase 3 et 4, l’administration du Maropitant (Cerenia) sera faite à température réfrigérée pour diminuer la douleur au site d’injection comme indiqué dans la notice du produit. En cas d’apparition d’un signe de souffrance ou d’un signe clinique sévère chez l’animal les points limites suivants ont été définis : vomissements très intenses à répétition (plus de 10 en 30 minutes ou qui durent plus de trois heures), prostration de l’animal, difficultés respiratoires. Dès l'apparition de ces symptômes, l'animal sera pris en charge par le vétérinaire désigné et un traitement adapté sera prescrit pour le soulager.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents
Le chien est l’espèce cible pour la mise en place du modèle de nausées/vomissements qui sera utilisé pour le développement d’un traitement antiémétique. Il n’existe pas de méthode de remplacement pour ce type d’évaluation. Ce modèle pourra également être utilisé pour le développement de médicaments à visée humaine car le chien a une sensibilité aux vomissements proche de celle de l’homme Chiens adultes correspondant à l’âge cible des traitements administrés.
Projet retenu pour une appréciation rétrospective
Projet retenu pour AR?
Délai pour AR
Raisons de l’appréciation rétrospective
Prévoit des procédures sévères
Utilise des primates non humains
Autre raison
Explication de l’autre raison de l’appréciation rétrospective
Champs supplémentaires
Champ national 1
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Champ national 2
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Champ national 3
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Champ national 4
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Champ national 5
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Date de début du projet
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Date de fin du projet
Ce champ ne sera pas publié.
Date d’approbation du projet
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Code CIM 1
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Code CIM 2
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Code CIM 3
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