Impact van een nieuw ioniseerbaar lipide in mRNA-galsomen op het langetermijngeheugen van T-cellen en MAIT-celactivering voor verbeterde werkzaamheid van vaccins
NTS-identificatiecode
NTS-BE-472119 v.1, 16-07-2024
Nationale identificatiecode van de NTS
Veld wordt niet gepubliceerd.
Land
België
Taal
nl
Indiening bij EU
Veld wordt niet gepubliceerd.
ja
Duur van het project, uitgedrukt in maanden.
48
Trefwoorden
Vaccin
Ioniseerbaar lipid
mRNA
T-celgeheugen
Doel(en) van het project
Fundamenteel onderzoek: Immuunstelsel
Doelstellingen en verwachte voordelen van het project
Beschrijf de doelstellingen van het project (bijvoorbeeld het aanpakken van bepaalde wetenschappelijke onduidelijkheden, of wetenschappelijke of klinische behoeften).
We zullen de activering van MAIT-cellen in aangeboren immuniteit (beschreven in bijlage 2) en in adaptieve immuniteit analyseren en onderzoeken. In het laatste geval zullen we niet alleen MAIT-celresponsen observeren, maar ook het langetermijngeheugen van T-cellen onderzoeken (beschreven in bijlage I). Dit onderzoek zal ons toelaten om onze huidige Galsome-formulering te vergelijken met nieuwe formuleringen met een veelbelovend ioniseerbaar lipide, ontwikkeld in het labo van Prof. Bruno De Geest, met een focus op het verminderen van reactogeniciteit. Daarnaast onderzoeken we de impact van het opnemen van α-GC als adjuvans. Ons doel is om te begrijpen of Galsome MAIT-cellen activeert en hoe dit het langetermijngeheugen van T-cellen beïnvloedt, met als doel ontstekingseffecten te minimaliseren en tegelijkertijd de immuunactivering te maximaliseren voor effectieve vaccinatie. Het is vermeldenswaard dat eerdere studies hebben aangetoond dat LNP's in combinatie met α-GC om mRNA in te kapselen het langetermijngeheugen van T-cellen induceren, zoals aangetoond in een onderzoek naar de ontwikkeling van malariavaccins. Dit onderstreept het belang van ons onderzoek naar alternatieve ioniseerbare lipiden in mRNA-bilomen voor vaccinatie, met een focus op het beoordelen van MAIT-cellen en T-celgeheugen op lange termijn.
Welke potentiële voordelen kan dit project opleveren? Leg uit hoe de wetenschap vooruit kan worden geholpen of mensen, dieren of het milieu uiteindelijk voordeel kunnen hebben bij het project. Maak, waar van toepassing, een onderscheid tussen voordelen op korte termijn (binnen de looptijd van het project) en voordelen op lange termijn (die mogelijk pas worden bereikt nadat het project is afgerond).
In ons laboratorium hebben we een mRNA-vaccinformulering ontwikkeld met veelbelovend potentieel voor de aanpak van verschillende ziekten, waaronder bacteriële infecties zoals Listeria en tuberculose. Om systemische reacties te verminderen, onderzoeken we de mogelijkheid om even robuuste immuunreacties te induceren met behulp van alternatieve ioniseerbare lipiden, terwijl ongewenste immuunactivatie tijdens vaccinatie wordt geminimaliseerd. Dit onderzoek zal ook licht werpen op de impact van ons Galsome-vaccin op de MAIT-celactivatie en de opbouw van T-celgeheugen op lange termijn. Dergelijke inzichten zijn cruciaal voor het verfijnen van ons vaccinatieplatform om gerichte toepassing in diverse toepassingen mogelijk te maken en voor het verkrijgen van een dieper inzicht in de effecten ervan op het immuungeheugen.
Voorspelde schade
In welke procedures worden de dieren gewoonlijk gebruikt (bijvoorbeeld injecties, chirurgische procedures)? Vermeld het aantal en de duur van deze procedures.
De dieren zullen injecties ondergaan om het vaccin toe te dienen en de werkzaamheid na te gaan, wat steeds onder verdoving zal gebeurend om stress en pijn bij de dieren te minimaliseren.
Wat zijn de verwachte gevolgen/nadelige effecten voor de dieren, bijvoorbeeld pijn, gewichtsverlies, inactiviteit/verminderde mobiliteit, stress, abnormaal gedrag, en wat is de duur van die effecten?
Dit mRNA vaccinatie platform werd eerder al getest op muizen in context van kanker immunotherapie. Na de administratie kan een beperkte gewichtsdaling optreden bij de muizen, dit omwille van de verdoving alsook de immuunstimulerende effecten van het vaccin.
Welke soorten en aantallen dieren zullen naar verwachting worden gebruikt? Wat zijn de verwachte ernstgraden en de aantallen dieren in elke ernstcategorie (per soort)?
Soort:
Totaal aantal
Geraamde aantallen naar ernstgraad
Terminaal
Licht
Matig
Ernstig
Muizen (Mus musculus)
180
0
180
0
0
Wat gebeurt er met de dieren die aan het einde van de procedure in leven worden gehouden?
Soort:
Geraamd aantal te hergebruiken, in het habitat-/houderijsysteem terug te plaatsen of voor adoptie vrij te geven dieren
Hergebruikt
Teruggeplaatst
Geadopteerd
Geef de redenen voor het geplande lot van de dieren na de procedure.
Na toediening van het vaccin zal gedurende 28 dagen en 56 dagen worden gekeken naar adaptieve immuunresponsen (in bijlage I) om voldoende tijd te hebben om een volwaardige immuunrespons op te wekken en het langetermijngeheugen te beoordelen. Voor de dieren in bijlage 2 wordt de aangeboren immuunrespons 3 dagen na de eerste vaccinatie waargenomen.
Toepassing van de drie V’s
1. Vervanging
Beschrijf welke diervrije alternatieven op dit gebied voorhanden zijn en waarom zij niet voor het project kunnen worden gebruikt.
Een reactie van het immuunsysteem is een georchestreed samenspel van een grote diversiteit aan verschillende afweercellen die zich op verschillende plaatsen, verspreid over het lichaam bevinden. Tot op heden is het niet mogelijk deze volledige interactie na te bootsen op een proefdierloze manier. Om te voorkomen dat effecten van specifieke (zeldzame) immuuncellen over het hoofd worden gezien t.g.v. een behandeling met deze nieuwe vorm van vaccinatie, blijft het daarom belangrijk de resultaten ook te bevestigen in een levend dier.
2. Vermindering
Leg uit hoe de aantallen dieren voor dit project zijn bepaald. Beschrijf de stappen die zijn genomen om het aantal te gebruiken dieren te verminderen en de beginselen die zijn gebruikt bij het opzetten van de studies. Beschrijf, waar van toepassing, de praktijken die gedurende het hele project zullen worden toegepast om het aantal dieren die in overeenstemming met de wetenschappelijke doelstellingen werden gebruikt, tot een minimum te beperken. Deze praktijken kunnen bijvoorbeeld bestaan uit proefprojecten, computermodellen, het delen van weefsel en hergebruik.
De aantallen proefdieren die nodig zijn voor deze proef, werden bepaald door middel van een powerberekening. Dat houdt in dat dit het laagst aantal dieren is dat nodig om resultaten te bekomen die statisch relevant zijn, en dus bruikbaar zijn om verdere berekeningen en onderzoek te doen. Deze powerberekening, die werd berekend op basis van eerdere ervaring met deze modellen binnen de onderzoeksgroep, garandeert een minimaal, doch optmiaal aantal dieren voor deze proef.
3. Verfijning
Geef voorbeelden van de specifieke maatregelen (bv. verscherpte monitoring, postoperatieve behandeling, pijnbestrijding, training van dieren) die in verband met de procedures moeten worden genomen om de welzijnskosten (schade) voor de dieren tot een minimum te beperken. Beschrijf de mechanismen om gedurende de looptijd van het project nieuwe verfijningstechnieken in gebruik te nemen.
Alle stresserende en mogelijks pijnlijke handelingen (injecties) gebeuren onder verdoving om pijn en stress te minimaliseren. De dieren worden dagelijks opgevolgd door de onderzoeks adhv een welzijnsdagboek waarin de toestand van elk afzonderlijk dier (gewicht, gedrag en uitzicht) worden opgevolgd. Duidelijke en concrete humane eindpunten werden vastgelegd, die bepalen wanneer de studie dient stopgezet te worden bij excessief lijden (euthansie uitgevoerd door een ervaren onderzoeker).
Licht de keuze van de soorten en de bijbehorende levensstadia toe
Muizen zijn de laagste diersoort met een immuunsysteem (en vooral CD1d-NKT-celas) dat in belangrijke mate vergelijkbaar is met dat van mensen. Concreet zal het project vrouwelijke muizen gebruiken om de verstorende factor van seksueel dimorfisme te verwijderen. Bovendien zijn immunologische verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke muizen geëvalueerd, maar deze worden niet beschouwd als een substantiële invloedrijke factor.Vrouwelijke muizen hebben dus de voorkeur. Bovendien zal de studie beginnen wanneer de muizen 7 weken oud zijn na een acclimatisatie van een week, in overeenstemming met de consensus dat muizen worden beschouwd als volwassenen tussen 6 en 12 weken oud.
Voor een beoordeling achteraf geselecteerd project
Project geselecteerd voor BA?
ja
Termijn voor BA
31-05-2028
Reden voor de beoordeling achteraf
Bevat ernstige procedures
Maakt gebruik van niet-menselijke primaten
Andere reden
ja
Toelichting van de andere reden voor de beoordeling achteraf
BA vereist o.b.v. regelgeving
Aanvullende velden
Nationaal veld 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 4
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 5
Veld wordt niet gepubliceerd.
Startdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Einddatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Goedkeuringsdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Link naar de eerdere versie van de NTS buiten het EC-systeem