Hartritmestoornissen zijn een van meest voorkomende doodsoorzaken in westerse landen. Het is verantwoordelijk voor ongeveer 15-20% van alle sterfgevallen wereldwijd. Bij erfelijke hartritmestoornissen kan genetisch onderzoek een afwijking in een bepaald gen vaststellen. Dit maakt het mogelijk om het gezin te onderzoeken op deze genafwijking en eventuele gezinsleden zonder deze genafwijking gerust te stellen. Voor mensen met dit afwijkende gen is het echter in veel gevallen moeilijk te voorspellen wie er risico loopt, welke factoren de levensbedreigende hartritmestoornis kunnen veroorzaken en wat de beste behandeling is. We weten namelijk nog te weinig over de daadwerkelijke gevolgen van deze genafwijkingen in het hart en de hartspiercel, en welke mechanismen daarbij een rol spelen. Daarnaast is voor sommige genen waarin een afwijking wordt gevonden nog niet bekend of en hoe dit de hartfunctie beïnvloedt. Al met al betekent dit dat er slechts beperkte mogelijkheden zijn voor risicoschatting en behandeling, waardoor patiënten met een dergelijke erfelijke aandoening risico blijven lopen. Bij patiënten is het doorgaans niet mogelijk om onderzoek te doen op het niveau van het hart of de hartspiercel, waardoor we onvoldoende relevante informatie kunnen verkrijgen. Het doel van dit project is om genen te onderzoeken die verband houden met aangeboren hartritmestoornissen. De mechanismen waarbij deze genen betrokken zijn, zullen tijdens dit project worden onderzocht. Het bereiken van het directe doel zal ons kennis geven over het mechanisme om potentiële nieuwe behandelingen te ontwikkelen.

Wij zullen diermodellen onderzoeken waarin dieren een genetische afwijking hebben die overeenkomt met de patiënt. Aangezien hartziekten vaak worden gezien in combinatie met suikerziekte of overgewicht, zullen we ook diermodellen gebruiken voor suikerziekte of overgewicht. De dieren zullen verschillende procedures ondergaan. Veel van deze procedures zullen worden uitgevoerd onder verdoving. De dieren zullen worden gecontroleerd op hartfunctie. Dit wordt gedaan met behulp van echo/ecg metingen. Dit wordt eenmaal tijdens het experiment onder verdoving gedaan. De tweede keer wordt het bepaald onder de verdoving die gegeven wordt voor het doden van het dier. Bovendien zullen we hartinfarcten en hartfalen nabootsen om het effect op genetische hartritmestoornissen te beschrijven. Om nieuwe behandelmethoden te onderzoeken, zullen we de dieren ook medicatie (via injectie of voedsel) toedienen. Om suikerziekte of overgewicht op te wekken zal een groep dieren ook voer met veel vet krijgen.

We zullen zoveel mogelijk voorbereidend werk doen met diervrije methoden; namelijk onderzoek naar de werking van genen in cellen in het laboratorium, genetisch onderzoek in patiëntenmateriaal en computer modellen om de werking van de genen in te schatten. Om de onze doelstellingen te bestuderen zijn echter experimenten op dieren nodig. Een intact hart is essentieel voor het bestuderen van hartritmestoornissen en de onderliggende mechanismen; dit is niet mogelijk met studies in gekweekte hartspiercellen. Gekweekte cellen verschillen van menselijke hartspiercellen in veel eigenschappen. Dit betekent dat de resultaten verkeerd kunnen worden opgevat. Hartspiercellijnen met eigenschappen die vergelijkbaar zijn met gezonde hartspiercellen bestaan nog niet. Voor dit onderzoek zijn nog geen computermodellen beschikbaar. Diermodellen zijn nodig om de gevolgen van de genetische afwijking en de mechanismen van de resulterende hartritmestoornissen te onderzoeken. Vooralsnog kan dit alleen in een diermodel worden onderzocht.