Le but du projet est de comprendre les conditions et mécanismes par lesquels un récepteur hormonal et sa cible aval sont impliqués dans le syndrome cardiorénal présent lors d’une insuffisance rénale chronique dont la prévalence en Europe est d’environ dix pour cent. Pour cela, l’efficacité des antagonistes de ce récepteur hormonal et de sa cible aval seront étudiés ainsi que le rôle de la dysbiose induite par l’insuffisance rénale chronique dans ce processus. Le rôle des cellules intestinales (épithéliales, cellules musculaires lisses) ou inflammatoires/macrophages dans ces processus seront identifiés. Ces résultats permettront de proposer des alternatives diagnostiques et thérapeutiques aux patients souffrant de syndrome cardiorénal

Les effets indésirables notoires seront 1) la baisse de la thermorégulation et dans de rares cas une détresse cardiorespiratoire à l’anesthésie (chirurgie rénale, échocardiographie) 2) la douleur et les risques d’infection suite à l’intervention chirurgicale, 3) les conséquences de la maladie rénale chronique (perte de poids, perte d’appétit, diurèse augmentée) 4) le régime alimentaire spécial peut entrainer une perte de poids et modifier la mobilité et le comportement des animaux 5) l’hébergement individuel temporaire dans les cages à métabolisme pourra engendrer un stress 6) le stress lié à la manipulation et la contention durant la prise de pression artérielle ou l’installation des gilets pour l’électrocardiograme 7) le stress et la douleur légère de courte durée au site de prélèvement de sang avec un risque minime d'hémorragie.

Les animaux seront euthanasiés en fin de procédure car des analyses biochimiques sanguines (composition, cytokine, molécules pro-inflammatoire) ainsi que des analyses sur organes prélevés sont obligatoires pour mener à bien ce projet.

1040 animaux (500 rats et 540 souris) seront utilisés dans ce projet, la taille des effectifs a été établie grâce à un calcul de puissance et des tests statistiques seront utilisés pour une interprétation fiable des résultats. Nous chercherons à regrouper les expérimentations dans le but de réduire le nombre d’animaux contrôles. L’étude sera arrêtée si les expériences initiales ne confortent pas l’hypothèse de travail.

Dans la réalisation de ce projet, l’ensemble des procédures a été mis au point afin de permettre une interprétation fiable dans le respect du bien-être animal, en limitant la douleur et le stress (anesthésie, analgésie, etc.). Les conditions d’hébergement sont conformes à la réglementation avec un cycle jour nuit automatique : les animaux sont hébergés avec leurs congénères en portoirs ventilés avec un système d’abreuvement automatique et un accès à volonté à la nourriture et l’eau. Le milieu est enrichi avec un des enrichissements ci-après : carré de lanière kraft et batonnet en bois. Les conditions de températures et d’hygrométrie sont contrôlées et monitorées. Les animaux sont vérifiés quotidiennement. Nous nous efforçons à chaque instant de raffiner nos procédures afin de garantir le bien-être des animaux en cours de procédure grâce à une surveillance attentive, des soins adaptés. Lors des anesthésies, la température interne est suivie et une attention particulière est portée pour la période de réveil pour s’assurer de la bonne récupération des animaux. La douleur post-opératoire sera prise en charge par une analgésie et des croquettes hydratées seront déposées au fond de la cage pour faciliter l’alimentation. La prise alimentaire sera contrôlée pendant les traitements et les analyses métaboliques. Enfin, les analyses cardiovasculaires seront réalisées sous anesthésie afin de réduire le stress des animaux. Des points limites suffisamment précoces ont été définis.

Les espèces rat et souris ont été choisies car ce sont des modèles établis pour le développement de maladies cardiovasculaires et rénales. De plus nous disposons de deux modèles de rats génétiquement modifiés permettant de surexprimer le récepteur minéralocorticoïde (RM) dans ses territoires naturels d‘expression (rat) et d’inactiver l’expression d'un gène d'intérêt, ainsi que de modèles souris génétiquement modifiées permettant de moduler l’expression du RM de façon conditionnelle uniquement dans les types cellulaires d’intérêt. Les animaux sont utilisés à l’âge adulte (7 semaines) afin de disposer d’un organisme avec un processus de développement terminé.