Recherche translationnelle et appliquée: Troubles gastro-intestinaux, y compris les troubles hépatiques, chez l’homme
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet (par exemple, répondre à certaines interrogations scientifiques ou à des besoins scientifiques ou cliniques).
L'inflammation de la muqueuse du côlon, ou colite, se traduit par des douleurs pouvant être intenses, et différents troubles intestinaux incluant diarrhées, constipation ou ballonnements. La colite est donc un syndrome, c'est-à-dire un ensemble de symptômes caractérisant un état pathologique aux origines diversifiées, qui constitue un motif fréquent de consultation en gastro-entérologie. Le traitement de la colite dépend de sa cause, et peut inclure un repos digestif, la mise en place d'un régime pauvre en fibres ou en résidus, un traitement antispasmodique associé ou non à un traitement antalgique en cas de fortes douleurs, ou encore des traitements plus complexes associant plusieurs médicaments (corticothérapie, immunosuppresseur, biothérapies) voire un traitement chirurgical. Le projet vise à étudier les potentiels effets analgésiques et/ou anti-inflammatoires de substances pharmacologiques dans le cadre de pathologies inflammatoires du système intestinal chez le cobaye.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet? Expliquer en quoi le projet pourrait faire progresser les connaissances scientifiques ou quels bénéfices les êtres humains, les animaux ou l’environnement pourraient en tirer à terme. Le cas échéant, distinguer les bénéfices à court terme (pendant la durée du projet) et les bénéfices à long terme (susceptibles d’être obtenus après l’achèvement du projet).
Ce modèle d'inflammation colonique est nécessaire à la découverte et la mise sur le marché de nouveaux médicaments sûrs et efficaces pour traiter certaines pathologies intestinales. Les traitements ont pour objectif de réduire les symptômes et d’améliorer la qualité de vie des patients. Dans ce contexte, il est nécessaire de poursuive la recherche de nouveaux traitements efficaces sur le long terme et sans effets secondaires majeurs.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale (par exemple, injections, procédures chirurgicales)? Indiquer le nombre et la durée de ces procédures.
La veille de l'induction de l'inflammation, les animaux sont mis à jeun. Le jour de l'induction, un réactif, le TNBS, est appliqué au niveau du colon des animaux préalablement anesthésiés (isoflurane). L'inflammation colonique se met progressivement en place. Au cours de l'étude (probablement de l'ordre de 2 à 3 fois au cours de l'étude), la douleur sera évaluée par des tests simples de stimulations tactiles (allodynie tactile, mesurée par l'application d'un stimulus non douloureux et mesure du seuil d'une réponse de retrait) au niveau de l'abdomen, et par l'observation du comportement des animaux (ainsi que d'aspects physiologiques tels que l'aspect des fécès). A la fin de l'étude, les animaux sont euthanasiés et leur colon est prélevé afin de réaliser des mesures histo-chimiques de l'inflammation. Des prélèvements de sang peuvent aussi être prévus pour mesure de marqueurs biologiques (e.g. veine saphène, environ 100 μL de sang chez l'animal éveillé ou sous sédation légère). La durée totale de l'étude est prévue de 7 à 14 jours après administration du TNBS (délai de mise en place de l'inflammation). Les candidats médicaments seront administrés de manière aigue ou chronique pendant le développement de l'inflammation.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux, par exemple, douleur, perte de poids, inactivité/mobilité réduite, stress, comportement anormal, et la durée de ces effets?
Dans ce type de procédures, il est attendu une réaction inflammatoire principalement localisée au niveau du colon. Quand on cherche à moduler la réponse inflammatoire à l'aide d'agents pharmacologiques, il est possible d'établir la balance « bénéfice/risque » pour permettre un bon emploi des médicaments de demain. Dans le cas de l'inflammation colonique, l'administration du réactif peut aboutir à une occlusion intestinale, causant des douleurs et une baisse de l'appétit des animaux. Il n'est pas possible d'administrer de traitement antalgique ou anti-inflammatoire, afin d'éviter toute intéraction avec les candidats médicaments, mais en cas d'occlusion ou de souffrance intense, les animaux seront euthanasiés.
Quelles espèces et combien d’animaux est-il prévu d’utiliser? Quels sont le degré de gravité des procédures et le nombre d’animaux prévus dans chaque catégorie de gravité (par espèce)?
Espèce
Nombre total
Nombre estimé par degré de gravité
Sans réveil
Légère
Modérée
Sévère
Cobayes (Cavia porcellus)
300
0
0
0
300
Qu’adviendra-t-il des animaux maintenus en vie à la fin de la procédure?
Espèce
Nombre estimé d’animaux à réutiliser, à replacer dans l’habitat/le système d’élevage ou à proposer à l’adoption
Réutilisé
Replacé dans l’habitat naturel ou le système d’élevage
Proposé à l’adoption
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés pour prélèvement de leur colon.
Application de la règle des «trois R»
1. Remplacement
Indiquer quelles sont les alternatives non animales disponibles dans ce domaine et pourquoi elles ne peuvent pas être utilisées aux fins du projet.
En amont des tests in vivo, des tests in silico ou in vitro ont pu être réalisés. Cependant, même si ces tests peuvent apporter des données préliminaires ou complémentaires (permettant ainsi un tri des substances à étudier, et donc réduisant de fait le nombre d'animaux utilisés), ils ne peuvent entièrement suppléer les modèles animaux car ils ne permettent pas d’évaluer les pathologies dans un environnement biologique et immunologique intact comme cela est possible chez l’animal.
2. Réduction
Expliquer comment le nombre d’animaux prévu pour ce projet a été déterminé. Décrire les mesures prises pour réduire le nombre d’animaux à utiliser et les principes appliqués pour concevoir les études. S’il y a lieu, décrire les pratiques qui seront appliquées tout au long du projet pour limiter le plus possible le nombre d’animaux utilisés sans perdre de vue les objectifs scientifiques. Ces pratiques peuvent notamment consister en études pilotes, modélisation informatique, partage et réutilisation des tissus.
Le nombre d’animaux utilisés pour chaque étude sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet et la comparaison par rapport à un groupe contrôle négatif et éventuellement un groupe supplémentaire positif. Ce modèle est à développer, mais nos données historiques obtenues dans des modèles similaires indiquent qu'il est nécessaire de prévoir 10 animaux par groupe de traitement (nombre de groupes variable en fonction du nombre de doses et de produits à tester) pour atteindre une sensibilité correcte. Néanmoins, ce modèle n'ayant jamais été réalisé dans les conditions décrites au sein du laboratoire, aucune analyse de puissance ne peut être réalisée. La première procédure est conçue pour garantir le nombre d'animaux strictement requis pour l'expérience. A la suite de quoi l'allotement pourra être modifié à la baisse si la puissance statistique peut être maintenue avec un effectif plus faible. Lorsque cela est possible, des prélèvements sanguins intermédiaires (autre que terminal) peuvent être envisagés sur un même animal, permettant ainsi de générer de données sur la cinétique d'action de la molécule testés sans utiliser un plus grand nombre d'animaux. Différents organes peuvent être prélevés pour analyses ultérieures, contribuant à limiter le nombre d'animaux et la souffrance animale en général. D'autre part, le laboratoire dispose de tout moyen d'analyse pour limiter les volumes de prises d'essai, ce qui limite le stress et la répétition des expérimentations.
3. Raffinement
Donner des exemples des mesures spécifiques qui seront prises (par exemple, surveillance accrue, soins postopératoires, gestion de la douleur, entraînement des animaux) pour réduire au minimum les effets sur le bien-être des animaux (les nuisances causées). Décrire les mécanismes permettant d’intégrer de nouvelles techniques de raffinement pendant la durée de vie du projet.
Dans le cadre du projet, les mesures de raffinement qui s'intègrent dans la règle des 3Rs, vont consister en un suivi des points limites permettant de sacrifier précocement tout animal présentant des signes de douleur, de souffrance ou d'angoisse (incluant une surveillance de l'aspect général, un suivi de poids). De plus, les animaux sont manipulés fréquemment par des techniciens formés et attentifs, et sont suivis par le vétérinaire. Il est également mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de litière, objet de nidification, objet à ronger ou à mastiquer, présence de congénères. Prises dans leur ensemble, ces mesures tendent à limiter la variabilité des données. Lorsque nécessaire, les animaux sont anesthésiés et analgésiés. Le programme d’anesthésie et d’analgésie est défini par un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents
Le choix des espèces est basé sur la bibliographie scientifique. Adultes (après le sevrage), conformément à la bibliographie scientifique
Projet retenu pour une appréciation rétrospective
Projet retenu pour AR?
Délai pour AR
Raisons de l’appréciation rétrospective
Prévoit des procédures sévères
Utilise des primates non humains
Autre raison
Explication de l’autre raison de l’appréciation rétrospective
Champs supplémentaires
Champ national 1
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Champ national 2
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Champ national 3
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Champ national 4
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Champ national 5
Ce champ ne sera pas publié.
Date de début du projet
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Date de fin du projet
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Date d’approbation du projet
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Code CIM 1
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Code CIM 2
Ce champ ne sera pas publié.
Code CIM 3
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