Dopamin D3-receptorn (D3R) är en mottagarmolekyl för signalsubstansen dopamin och tillhör gruppen G-proteinkopplade receptorer (GPCRer). D3R anses vara inblandad i flera neurologiska och neuropsykiatriska sjukdomstillstånd, bl.a. dyskinesier (ofrivilliga rörelser) orsakade av L-DOPA-behandling vid Parkinsons sjukdom, schizofreni, depression samt substansmissbruk. D3R är därför av stort intresse som läkemedelsmål för behandling av dessa tillstånd. Dock kan vissa läkemedel även ge upphov till biverkningar via D3R. GPCRer överför signaler från cellens ut- till insida både genom att aktivera G-proteiner och rekrytera proteinet arrestin. Under senare år har substanser som selektivt aktiverar endast en av dessa signalvägar rönt stort intresse. Genom att enbart påverka den signalväg som ger de önskade effekterna hoppas man kunna uppnå bättre behandlingseffekter med färre biverkningar. Ännu har ingen undersökt hur D3Rs olika signalvägar är kopplade till normalt beteende, dyskinesier vid Parkinsons sjukdom, schizofreni, depression eller drogberoende, eller till önskade behandlingseffekter. Vi vill bidra till en bättre förståelse för funktionerna av dessa signalvägar genom att skapa muterade D3R-varianter som endast kan signalera via endera väg. Till att börja med kommer vi att använda cellmodeller för att hitta D3R-mutanter som enbart aktiverar den ena eller den andra signalvägen. Baserat på cellförsöken kommer en vardera av de mest lovande G-protein- och arrestinspecifika mutanterna att väljas ut och två sorters genmodifierade möss med vardera D3R-mutation kommer framställas. Mössen kommer sedan användas för att studera påverkan på normalt beteende samt symptom i modeller av Parkinsons sjukdom, schizofreni, depression och drogberoende, samt svar på behandling med läkemedel som verkar via D3R.

Djuren kommer att motta injektioner av läkemedel och/eller neuroaktiva substanser såsom läkemedel mot Parkinsons sjukdom och schizfreni, eller substanser som blockerar glutamatreceptorer (fencyklidin) eller dopaminreceptorer. En grupp djur kommer även att dricka alkohol (etanol, 10 volymsprocent). En annan grupp kommer även att undergå injektioner av ett nervgift (6-hydroxydopamin) i hjärnan för att förstöra dopaminerga nervändar, i syfte att skapa en djurmodel av Parkinsons sjukdom. Effekterna av dessa behandlingar kommer utvärderas i tester som mäter hur mycket djuren rör sig i en arena, hur djuren reagerar på plötsliga ljudpulser (sensorisk "gating") och hur väl de kan skilja ett obekant från ett bekant föremål (för att mäta effekt av antipsykotiska och prokognitiva läkemedel), hur mycket djuren kämpar för att undkomma en obekväm situation (upphängning i svansen eller simning i en cylinder med vatten (för att mäta depressionsliknande beteende och antidepressiv läkemedelseffekt), hur mycket ofrivilliga rörelser djuren utvecklar efter 6-hydroxydopamininjektion och efterföljande behandling med antiparkinsonläkemedlet L-DOPA (för att mäta dyskinesier och antidyskinetisk läkemedelseffekt), samt hur mycket alkohol djuren dricker och hur drickandet reduceras av substanser som blockerar dopamin D3-receptorer.

Det aktuella projektet syftar till att undersöka hur enskilda signalvägar nedströms dopamin D3-receptorn påverkar beteende med relevans för neurologiska och psykiatriska sjukdomar. Det finns inga alternativ till att använda försöksdjur i detta fall eftersom dopamin D3-receptorns roll i det centrala nervsystemet och dess påverkan på beteende är ofullständigt kända. Det går därför inte att ersätta djurförsöken med exempelvis datorsimuleringar.