Translationale und angewandte Forschung: Gastrointestinale Erkrankungen des Menschen, einschließlich der Leber
Ziele und zu erwartender Nutzen des Projekts
Beschreiben Sie die Projektziele (z. B. Erforschung wissenschaftlicher Unbekannter oder Deckung eines wissenschaftlichen oder klinischen Bedarfs).
Übergewicht und Adipositas und die damit häufig einhergehende Insulinresistenz gelten als wesentliche Risikofaktoren in der Entstehung von metabolischen Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2 und der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Fettlebererkrankung (MASLD, ehemals: nicht-alkoholbedingte Fettlebererkrankung), aber auch von kognitiven Beeinträchtigungen. Dabei können neben genetischen Faktoren und Lebensstil auch Veränderungen der Darmbarriere und eine vermehrte Translokation von Pathogenassoziierten molekularen Mustern (PAMP) von Bedeutung sein.
Welcher potenzielle Nutzen dürfte sich aus diesem Projekt ergeben? Erläutern Sie, wie das Projekt die Wissenschaft voranbringen oder welcher Nutzen sich letztlich für Menschen, Tiere oder die Umwelt ergeben könnte. Bitte gegebenenfalls zwischen kurzfristigem Nutzen (während der Projektlaufzeit) und langfristigem Nutzen (der sich nach Abschluss des Projekts ergeben könnte) unterscheiden.
Im vorliegenden Tierversuchsvorhabens ist es das Ziel, die Rolle von Toll-like Rezeptor (TLR)-abhängigen Signalkaskaden in der Pathogenese von Übergewicht und der damit einhergehenden Insulinresistenz sowie in der Entstehung metabolischer Lebererkrankungen und kognitiver Beeinträchtigungen weiter zu untersuchen.
Zu erwartender Schaden
Bei welchen Verfahren werden die Tiere üblicherweise verwendet (z. B. Injektionen, chirurgische Eingriffe)? Geben Sie die Anzahl und die Dauer dieser Verfahren an.
Zur Untersuchung der oben genannten Fragestellung werden die Tiere entweder mit einer Standarddiät oder einer Western-style Diät (reich an Fett, Zucker und Cholesterin) für 16 Wochen gefüttert. Für den oralen Glukosetoleranztest wird den Tieren einmalig eine Glukoselösung per Schlundsonde gavagiert. Die nachfolgenden Blutzuckermessungen erfolgen zu den Zeitpunkten 15, 30, 60, 90 und 120 Minuten.
Welche Auswirkungen/Schäden sind für die Tiere zu erwarten (z. B. Schmerzen, Gewichtsverlust, Inaktivität/eingeschränkte Mobilität, Stress, ungewöhnliches Verhalten) und wie lange halten diese Auswirkungen an?
Die Blutentnahme am Ende des Versuchs erfolgt jeweils unter terminaler Narkose mit anschließender zervikaler Dislokation und weiterer Gewebeentnahme. Während des Versuchs sind geringe Belastungen zu erwarten. Die Mäuse werden engmaschig kontrolliert und bei auftretenden Abbruchkriterien aus dem Versuch entfernt.
Welche Arten sollen verwendet werden und wie hoch ist die Anzahl der zu verwendenden Tiere? Welche Schweregrade werden erwartet und wie hoch ist die Anzahl der Tiere je Schweregrad (nach Art)?
Art
Gesamtzahl
Geschätzte Anzahl je Schweregrad
Keine Wiederherstellung der Lebensfunktion
Gering
Mittel
Schwer
Mäuse (Mus musculus)
192
0
192
0
0
Was geschieht mit den am Leben bleibenden Tieren am Ende des Verfahrens?
Art
Geschätzte Anzahl der Tiere, die erneut verwendet, in den Lebensraum/das Haltungssystem zurückgebracht oder privat untergebracht werden.
Erneut verwendet
Zurückgebracht
Privat untergebracht
Begründen Sie den geplanten Verbleib der Tiere nach Abschluss des Verfahrens.
Am Versuchsende erfolgt unter terminaler Narkose eine Blutentnahme, anschließend werden die Tiere mittels zervikaler Dislokation getötet und Gewebeproben entnommen.
Anwendung des Grundsatzes der Vermeidung, Verminderung und Verbesserung (3R-Prinzip)
1. Vermeidung
Geben Sie an, welche tierversuchsfreien Alternativen in diesem Bereich verfügbar sind und warum sie nicht für die Zwecke des Projekts angewendet werden können.
Zum heutigen Zeitpunkt steht kein adäquates in vitro System zur Verfügung, das die zugrundeliegenden Mechanismen im Hinblick auf die Interaktion der Darm-Leber-Hirn Achse, dem Immunsystem und metabolischen Erkrankungen untersucht. Des Weiteren sind die zu untersuchenden Reaktionsabläufe vom intakten Gesamtorganismus abhängig. Vergleichbare Versuche sind beim Menschen aus ethischen Gründen nicht durchführbar.
2. Verminderung
Erläutern Sie, wie die Anzahl der Tiere für dieses Projekt festgelegt wurde. Beschreiben Sie die Schritte, die unternommen wurden, um die Anzahl der zu verwendenden Tiere zu verringern, sowie die Grundsätze für die Konzeption von Studien. Beschreiben Sie gegebenenfalls die Praktiken, die während des gesamten Projekts angewandt werden, um die Anzahl der Tiere, die entsprechend den wissenschaftlichen Zielen verwendet werden sollen, so gering wie möglich zu halten. Diese Praktiken können z. B. Pilotstudien, Computermodelle, die gemeinsame Nutzung von Geweben und die erneute Verwendung umfassen.
Die Versuchstiere der einzelnen Gruppen werden in Gruppen unter standardisierten Bedingungen gehalten, sodass eine statistische Streuung innerhalb der Gruppen reduziert werden kann. Die Bestimmung der Gruppengröße erfolgte aufgrund der im Rahmen früherer Tierversuche ermittelten Stichprobenstreuung der Zielparameter, sowie der Ergebnisse der Poweranalyse.
3. Verbesserung
Nennen Sie Beispiele für spezifische Maßnahmen (z. B. verstärkte Überwachung, postoperative Betreuung, Schmerzbehandlung, Training der Tiere) in Bezug auf die Verfahren, um die Auswirkungen auf das Wohlergehen der Tiere (Schäden) so gering wie möglich zu halten. Beschreiben Sie die Mechanismen zur Einführung neuer Verbesserungsmethoden während der Projektlaufzeit.
Die Tiere werden während des Versuchs in Gruppen gehalten und haben Zugang zu dem sogenannten Enrichment (Einstreu, Häuschen, Nistmaterial sowie Nagehölzchen), sowie Futter und Wasser. Die Versuchstiere werden täglich überwacht und kontrolliert sowie einmal wöchentlich gewogen. Zum Versuchsende erhalten die Tiere eine terminale Narkose. Zudem wurde die Anwendung schmerzloser Endpunkte (Abbruchkriterien) definiert.
Bitte erläutern Sie die Wahl der Arten und entsprechenden Lebensabschnitte.
Im vorliegenden Versuchsvorhaben werden weibliche und männliche TNFalpha Knockout, TLR9 Knockout, CD14 Knockout Mäuse und C57BL/6J Mäuse im Alter von 6-8 Wochen verwendet.
Für die rückblickende Bewertung vorgeschriebenes Projekt
Projekt für RB vorgeschrieben?
Nein
Frist für RB
Gründe für die rückblickende Bewertung
Umfasst schwere Verfahren
Verwendung von nichtmenschlichen Primaten
Anderer Grund
Erläuterung des anderen Grundes für die rückblickende Bewertung
Zusätzliche Felder
Nationales Feld 1
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Nationales Feld 2
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Nationales Feld 3
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Nationales Feld 4
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Nationales Feld 5
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Projektbeginn
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Projektende
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Datum der Projektgenehmigung
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ICD-Code 1
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ICD-Code 2
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ICD-Code 3
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Link zur vorherigen Version der NTP außerhalb des Systems der Europäischen Kommission