NIET-TECHNISCHE PROJECTSAMENVATTING
Naam van het project
Ontwikkeling van een visuele hersenprothese voor het primaten brein
NTS-identificatiecode
NTS-NL-068588 v.1, 18-05-2022
Nationale identificatiecode van de NTS
Veld wordt niet gepubliceerd.
Land
Nederland
Taal
nl
Indiening bij EU
Veld wordt niet gepubliceerd.
ja
Duur van het project, uitgedrukt in maanden.
60
Trefwoorden
gezichtsvermogen
blindheid
hersenschors
neuroprothese
blindheid
Doel(en) van het project
Fundamenteel onderzoek: Zenuwstelsel
Omzettinggericht en toegepast onderzoek: Aandoeningen van zintuigorganen (huid, ogen en oren) bij de mens
Doelstellingen en verwachte voordelen van het project
Beschrijf de doelstellingen van het project (bijvoorbeeld het aanpakken van bepaalde wetenschappelijke onduidelijkheden, of wetenschappelijke of klinische behoeften).
Circa veertig miljoen mensen in de wereld zijn blind. Het verlies van het gezichtsvermogen vermindert hun onafhankelijkheid en de kwaliteit van hun leven. Het doel van dit project is de ontwikkeling van een visuele hersenprothese bij resusapen met als uiteindelijk doel om een beperkte vorm van herstel van het zien bij blinden mogelijk te maken. De prothese stimuleert via geïmplanteerde microelektroden het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor het zien. De elektroden zijn verbonden met een camera. Een visuele prothese zou uitkomst kunnen bieden voor een grote groep patiënten. De meerderheid van de blinde patiënten heeft geen baat bij een netvliesprothese (chip in het netvlies) omdat bij hen de verbinding tussen het oog en de hersenen verloren is gegaan. Bij mensen die normaal zien, komt het licht het oog binnen en valt op het netvlies, waar lichtgevoelige cellen de lichtsignalen omzetten in elektrische signalen, die vervolgens via de oogzenuw naar de hersenen worden gestuurd. Eerdere studies lieten zien dat zwakke elektrische stroompjes, direct toegediend aan de hersenen via operatief aangebrachte elektroden, kunnen worden gebruikt om zo kunstmatig waarnemingen op te wekken. Deze waarnemingen worden "fosfenen" genoemd en worden door de proefpersoon ervaren als kleine lichtpuntjes. In ons eerdere onderzoek hebben we elektrische stimulatie van de hersenen getest over een periode van 1-2 jaren. We konden aantonen dat de apen in staat waren kunstmatig opgewekte vormen te herkennen, vergelijkbaar met de manier waarop een patroon van pixels van een matrixbord kan worden verlicht om een herkenbare vorm te creëren. Dit resultaat toont aan dat deze techniek in de toekomst gebruikt kan worden voor het herstel van een vorm van zien bij blinden. Hoewel we met succes de doeltreffendheid van de implantaten voor stimulatie van de cortex hebben aangetoond, moeten we de relatie tussen de hersenstimulatie en de waarneming beter begrijpen en het implantaat geschikt maken voor mensen die blind zijn. De doelstellingen van het huidige project zijn om (a) de functionaliteit van kunstmatig gegenereerde beelden beter te begrijpen en (b) de resultaten te vertalen naar een functioneel implantaat dat later kan worden getest in blinde mensen.
Welke potentiële voordelen kan dit project opleveren? Leg uit hoe de wetenschap vooruit kan worden geholpen of mensen, dieren of het milieu uiteindelijk voordeel kunnen hebben bij het project. Maak, waar van toepassing, een onderscheid tussen voordelen op korte termijn (binnen de looptijd van het project) en voordelen op lange termijn (die mogelijk pas worden bereikt nadat het project is afgerond).
Blinde mensen ervaren problemen bij het navigeren, het lezen, het herkennen van gezichten en het herkennen van emoties en sociale interacties. Er bestaat nog geen behandeling voor het herstel van het gezichtsvermogen van blinde mensen die lijden aan uitgebreide schade aan het netvlies, de oogbol of de oogzenuw. De laatste jaren is ons lab uitgegroeid tot belangrijke speler in het gebied van visuele hersenprothesen en we verwachten dat de resultaten van het project zullen bijdragen aan de ontwikkeling van een prothese die blinden mensen in staat zal stellen een beperkte vorm van zien terug te krijgen. We willen implantaten met honderden tot duizenden elektroden uittesten in een aantal visuele gebieden, en de levensduur van het implantaat vergroten. Tijdens deze experimenten beoordelen we hoe goed de implantaten zien mogelijk maken en ook er weefselschade die optreedt als gevolg van het implantaat. We testen stimulatie van verschillende hersengebieden die betrokken zijn bij het zien, onderzoeken hoe lang het implantaat kan blijven werken en hoe we ervoor zorgen dat de gebruiker kan zien in een afdoende deel van het gezichtsveld. Ook onderzoeken we in welke mate de prothese informatie levert die bruikbaar voor het herkennen van vormen, zoals letters, en de positie van voorwerpen ten opzichte van de arm of hand. Het is waarschijnlijk dat de door ons ontwikkelde hersenprothese ook toegepast kan worden in andere medische domeinen, zoals bijvoorbeeld motorische- en gehoorprothesen.
Voorspelde schade
In welke procedures worden de dieren gewoonlijk gebruikt (bijvoorbeeld injecties, chirurgische procedures)? Vermeld het aantal en de duur van deze procedures.
Voor de resusapen zal het ongerief matig zijn. Dit matige ongerief ontstaat omdat in de loop van de proef meerdere operaties onder anesthesie nodig zijn. Dit matige ongerief is telkens van korte duur. De rest van de tijd wordt de aap getraind om gedragstaken uit te voeren en worden metingen gedaan aan hersencellen en worden hersencellen elektrisch geactiveerd; het ongerief door deze handelingen is licht. Om de apen te motiveren voor het uitvoeren van de gedragstaken is de toegang tot drinkwater beperkt en kunnen de dieren door het uitvoeren van de taken water verkrijgen. Aan het einde van de dag zullen de dieren altijd voldoende water hebben gekregen. De mate van ongerief door de gecontroleerde vochtopname is licht.
Wat zijn de verwachte gevolgen/nadelige effecten voor de dieren, bijvoorbeeld pijn, gewichtsverlies, inactiviteit/verminderde mobiliteit, stress, abnormaal gedrag, en wat is de duur van die effecten?
Negatieve gevolgen voor het welzijn van proefdieren zijn 1) ongerief als gevolg van de chirurgische ingrepen verricht onder volledige anesthesie en met afdoende pijnbestrijding, 2) het ondervinden van stress tijdens het aanleren en uitvoeren van de taken. We laten de apen stap voor stap langzaam wennen aan alle procedures om stress te verminderen. In dit project zal in een periode van 5 jaar in verschillende hersengebieden van dezelfde dieren worden gestimuleerd en gemeten. Het ongerief zal met name in de beginperiode van het project plaatsvinden wanneer het implantaat chirurgisch wordt aangebracht en de dieren getraind worden. Trainingen en metingen in het verder verloop van het project geven licht ongerief.
Welke soorten en aantallen dieren zullen naar verwachting worden gebruikt? Wat zijn de verwachte ernstgraden en de aantallen dieren in elke ernstcategorie (per soort)?
Soort:
Totaal aantal
Geraamde aantallen naar ernstgraad
Terminaal
Licht
Matig
Ernstig
Rhesusapen (Macaca mulatta)
10
0
0
10
0
Wat gebeurt er met de dieren die aan het einde van de procedure in leven worden gehouden?
Soort:
Geraamd aantal te hergebruiken, in het habitat-/houderijsysteem terug te plaatsen of voor adoptie vrij te geven dieren
Hergebruikt
Teruggeplaatst
Geadopteerd
Geef de redenen voor het geplande lot van de dieren na de procedure.
Om inzicht te verkrijgen in de locaties van elektrodes in het hersenweefsel en de invloed van elektrodes op het hersenweefsel worden de dieren na afloop van de experimenten onder diepe narcose gebracht en gedood om de hersenen te kunnen onderzoeken onder de microscoop. Indien implantaten nog functioneren aan het eind van de vergunning, is het mogelijk dat we een aanvraag indien om de apen verder te testen onder een opeenvolgende vergunning.
Toepassing van de drie V’s
1. Vervanging
Beschrijf welke diervrije alternatieven op dit gebied voorhanden zijn en waarom zij niet voor het project kunnen worden gebruikt.
Een aantal belangrijke aspecten van de prothese kan alleen worden getest in resusapen. Wij moeten beoordelen of de prothese visuele waarnemingen oplevert met voldoende fosfenen op de juiste plaats om bruikbaar te zijn bij de mens. Het is essentieel om een groot aantal elektroden in de hersenen te implanteren en het dier te trainen om de waarnemingen opgewekt met elektrische stimulatie te rapporteren, terwijl het zijn ogen stilhoudt ("fixeert"). Deze proeven kunnen niet in vitro worden gedaan omdat het om waarneming en gedrag gaat. Ze kunnen ook niet gedaan worden in andere, “lagere” proefdieren. Knaagdieren hebben een kleine visuele hersenschors en het is onmogelijk zijn voldoende elektroden te implanteren voor complexere waarnemingen. Bovendien zijn er veel verschillen in de organisatie van het visuele systeem tussen knaagdieren en de mens. Knaagdieren hebben bijvoorbeeld geen gele vlek, zien daardoor veel minder scherp dan mensen en de hogere hersengebieden zijn anders dan bij primaten, waaronder mens en resusaap. Andere grotere proefdieren, zoals varkens en katten, hebben grotere hersengebieden waardoor meer elektroden geplaatst zouden kunnen worden, maar zij kunnen niet worden getraind om te fixeren op een puntje en om complexere waarnemingen te rapporteren. Resusapen daarentegen hebben een visueel systeem dat sterk lijkt op dat van de mens, met een gele vlek en de organisatie van hun hersenschors lijkt op die van de mens. Bovendien weten we veel over het visuele systeem van resusapen, de hersengebieden betrokken bij oogbewegingen en de hogere visuele gebieden, zodat onze experimenten kunnen voortbouwen op deze kennis. Er is daarom geen alternatief voor deze experimenten.
2. Vermindering
Leg uit hoe de aantallen dieren voor dit project zijn bepaald. Beschrijf de stappen die zijn genomen om het aantal te gebruiken dieren te verminderen en de beginselen die zijn gebruikt bij het opzetten van de studies. Beschrijf, waar van toepassing, de praktijken die gedurende het hele project zullen worden toegepast om het aantal dieren die in overeenstemming met de wetenschappelijke doelstellingen werden gebruikt, tot een minimum te beperken. Deze praktijken kunnen bijvoorbeeld bestaan uit proefprojecten, computermodellen, het delen van weefsel en hergebruik.
In elk van de deelprojecten willen we resultaten bij twee dieren verkrijgen. Soms is het nodig een derde dier te testen, indien een resusaap een bepaalde taak niet kan leren of indien er verschillen bestaan tussen de resultaten bij de eerste twee dieren. Het is onze ervaring dat we betrouwbare resultaten verkrijgen met twee of maximaal soms drie apen per experiment. Verdere vermindering vindt plaats omdat dezelfde dieren kunnen worden gebruikt in meerdere experimenten in deze CCD-aanvraag. Zo’n nieuw experiment bestaat veelal uit het trainen van een dier voor een andere taak.
3. Verfijning
Geef voorbeelden van de specifieke maatregelen (bv. verscherpte monitoring, postoperatieve behandeling, pijnbestrijding, training van dieren) die in verband met de procedures moeten worden genomen om de welzijnskosten (schade) voor de dieren tot een minimum te beperken. Beschrijf de mechanismen om gedurende de looptijd van het project nieuwe verfijningstechnieken in gebruik te nemen.
1) We beperken de hoeveelheid stress zoveel mogelijk door de apen geleidelijk te laten wennen aan alle aspecten van de gedragstaken. Dit is ook van belang voor het welslagen van de experimenten, daar gestreste dieren niet of nauwelijks zullen participeren. 2) De dieren worden getraind via een regime met gecontroleerde vochtopname. Ze krijgen de benodigde hoeveelheid vocht tijdens de training. We hanteren een zorgvuldig protocol om negatieve effecten van de gecontroleerde vochtopname te voorkomen. In onze ervaring leidt dit protocol tot gering ongerief en zijn er geen negatieve gevolgen voor de gezondheid. 3) Alle operaties worden uitgevoerd onder anesthesie door personen die goed zijn opgeleid en een ruime ervaring hebben. Na de operaties worden pijnstillers gebruikt om postoperatieve pijn te voorkomen. 4) De dieren worden sociaal gehuisvest in tweetallen in een verrijkte omgeving, om zo het ongerief van het leven in een kooi te beperken en om de cognitieve vermogens te verbeteren. Indien aan het einde van de proeven de dieren moeten worden gedood, gebeurt dit onder volledige anesthesie. 5) Onze implantaten worden op maat gemaakt op basis van de anatomie van het individuele dier, 3D-geprint en gecoat met biocompatibel materiaal dat de botgroei bevordert, waardoor de integratie van de implantaten met de schedel wordt verbeterd en er minder complicaties optreden.
Licht de keuze van de soorten en de bijbehorende levensstadia toe
Een aantal belangrijke aspecten van de prothese kan alleen worden getest in resusapen. Wij moeten beoordelen of de prothese visuele waarnemingen oplevert met voldoende fosfenen op de juiste plaats om bruikbaar te zijn bij de mens. Het is essentieel om een groot aantal elektroden in de hersenen te implanteren en het dier te trainen om de waarnemingen opgewekt met elektrische stimulatie te rapporteren, terwijl het zijn ogen stilhoudt ("fixeert"). Deze proeven kunnen niet in vitro worden gedaan omdat het om waarneming en gedrag gaat. Ze kunnen ook niet gedaan worden in andere, “lagere” proefdieren. Knaagdieren hebben een kleine visuele hersenschors en het is onmogelijk zijn voldoende elektroden te implanteren voor complexere waarnemingen. Bovendien zijn er veel verschillen in de organisatie van het visuele systeem tussen knaagdieren en de mens. Knaagdieren hebben bijvoorbeeld geen gele vlek, zien daardoor veel minder scherp dan mensen en de hogere hersengebieden zijn anders dan bij primaten, waaronder mens en resusaap. Andere grotere proefdieren, zoals varkens en katten, hebben grotere hersengebieden waardoor meer elektroden geplaatst zouden kunnen worden, maar zij kunnen niet worden getraind om te fixeren op een puntje en om complexere waarnemingen te rapporteren. Resusapen daarentegen hebben een visueel systeem dat sterk lijkt op dat van de mens, met een gele vlek en de organisatie van hun hersenschors lijkt op die van de mens. Bovendien weten we veel over het visuele systeem van resusapen, de hersengebieden betrokken bij oogbewegingen en de hogere visuele gebieden, zodat onze experimenten kunnen voortbouwen op deze kennis.
Voor een beoordeling achteraf geselecteerd project
Project geselecteerd voor BA?
ja
Termijn voor BA
31-03-2028
Reden voor de beoordeling achteraf
Bevat ernstige procedures
Maakt gebruik van niet-menselijke primaten
ja
Andere reden
Toelichting van de andere reden voor de beoordeling achteraf
Aanvullende velden
Nationaal veld 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 4
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 5
Veld wordt niet gepubliceerd.
Startdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Einddatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Goedkeuringsdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Link naar de eerdere versie van de NTS buiten het EC-systeem