Le système immunitaire des mammifères comprend l’immunité innée et adaptative. L’immunité adaptative n’est plus la seule capable de mémoire ; en effet les cellules de l’immunité innée peuvent répondre plus efficacement à une infection si une agression immunologique a déjà eu lieu auparavant. C’est le « training » des cellules innées, ou entraînement. Nos études du training chez l’humain in vitro ont établi les mécanismes cellulaires impliqués, mais peu de données sont disponibles in vivo. Candida albicans (C. albicans) est une levure commensale des muqueuses à l’origine d’infections locales bégnines, mais également invasives et mortelles dans le cas d’immunodépressions. Ce microorganisme est d’une importance majeure pour l’étude du training, car il induit la protection : une injection d’une faible dose de C. albicans permet une meilleure résistance des souris à une infection sérieuse ultérieure. Le polysaccharide ß-glucan de la paroi de C. albicans est le médiateur du training et de la protection. Le ß-glucan est un sucre facilement isolable de la paroi des levures et non toxique. Nous avons établi que la protection est induite par injection intrapéritonéale de ß-glucan. Il est possible qu’une longue supplémentation orale puisse également protéger. La mémoire immunologique innée est non-spécifique et protège contre un pathogène distinct du premier agent infectieux rencontré. L’objectif scientifique de ce projet se décompose en cinq parties : - Peut-on induire un entrainement avec une approche simplifiée et une formulation du ß-glucan permettant dans le futur des nouvelles voies d’administration ? - Quelle est la durée pendant laquelle le training par ß-glucan est efficace face à une seconde infection ? - Quels acteurs de l’immunité innée sont affectés par le training ? Les souris sont protégées contre des infections locales, systémiques, fongiques, bactériennes ; les facteurs impliqués doivent donc être polyréactifs et largement distribués dans l’hôte. - Quels sont les évènements clés induits suite à l’introduction du ß-glucan dans l’hôte ? Identifier ses effets précoces clés permettront d’envisager d’autre voie d’administrations pertinentes. - La supplémentation orale en ß-glucan pendant deux semaines protège les souris contre une infection. Cette approche serait applicable à l’homme, mais la durée de la supplémentation peut-elle être réduite ?

Certains animaux auront selon les procédures: - une ou deux injections intrapéritonéale (quelques secondes) - une injection intraveineuse (1 minute) sous anesthésie gazeuse - une inoculation orale (deux minutes) tous les jours pendant 7 ou 14 jours Tous les animaux auront un prélèvement sanguin (quelques secondes) une seule fois

Le recours à l’expérimentation animale est indispensable, car bien que nous ayons largement étudié in vitro les mécanismes de mémoire de l’immunité innée avec des cultures de cellules humaines, nous ne comprenons toujours pas comment cela fonctionne « à l’intérieur », dans la vie réelle, ce qui est essentiel pour envisager des traitements préventifs/curatifs. De plus, comprendre les mécanismes in vivo d’entraînement nécessite l’utilisation de mammifères au système immunitaire inné complexe (inné et adaptatif, multiples cellules hématopoïétiques, origine embryonnaire et moelle osseuse), ce qui exclut l’utilisation d’insectes possédant un seul type cellulaire et dépourvus de système immunitaire adaptatif et de moelle osseuse. Ce travail viendra renforcer les connaissances acquises in vitro.