Untersuchung von genetischen und epigenetischen Faktoren bei Kinderkrebs
Kennung der NTP
NTS-AT-344909 v.2, 12-07-2024
Nationale Kennung der NTP
Das Feld wird nicht veröffentlicht.
Land
Österreich
Sprache
de
Übermittlung an die EU
Das Feld wird nicht veröffentlicht.
Ja
Projektdauer in Monaten
60
Schlüsselbegriffe
Leukämie
Ewing-Sarkom
Epigenetik
Arzneimittelresistenz
Projektziel(e)
Grundlagenforschung: Onkologie
Grundlagenforschung: Immunsystem
Ziele und zu erwartender Nutzen des Projekts
Beschreiben Sie die Projektziele (z. B. Erforschung wissenschaftlicher Unbekannter oder Deckung eines wissenschaftlichen oder klinischen Bedarfs).
Unser Ziel ist es, genetische Treiber von pädiatrischem Krebs zu untersuchen, mit besonderem Fokus auf Mutationen, Genfusionen und -amplifikationen, die Transkriptionsfaktoren und Chromatinregulatoren beeinflussen. Basierend auf unserer in vitro Arbeit planen wir, spezifische Schwachstellen von Krebs in Mausmodellen für Leukämie zu testen.
Unser zweites Ziel ist es, die biologischen Mechanismen von Mutationen zu analysieren, die mit einem erhöhten Leukämierisiko assoziiert sind. Wir sind daran interessiert, jene Mutationen zu untersuchen, welche nicht ausreichen, um Krebs auszulösen, aber häufig in Patienten vorkommen (genetische Prädisposition). Tatsächlich sind mehrere Loci mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von pädiatrischer Leukämie verbunden. Allerdings ist die Rolle dieser Gene in der Hämatopoese oder Leukämie noch unklar. Schlussendlich planen wir, mittels Tiermodellen zwei kritische Aspekte von pädiatrischen soliden Tumoren zu adressieren und zu verstehen, was durch die alleinige Verwendung von in vitro Systemen nicht möglich ist, und zwar: Metastasierung und Arzneimittelresistenz. Unsere Hypothese ist, dass nicht-genetische Faktoren kritisch für die Entwicklung von Metastasen und Tumoren sind, die zu Arzneimittelresistenz führen. Wir werden humane pädiatrische Tumorzellen in Mäuse einpflanzen, um die Tumorentwicklung in vivo verfolgen zu können.
Welcher potenzielle Nutzen dürfte sich aus diesem Projekt ergeben? Erläutern Sie, wie das Projekt die Wissenschaft voranbringen oder welcher Nutzen sich letztlich für Menschen, Tiere oder die Umwelt ergeben könnte. Bitte gegebenenfalls zwischen kurzfristigem Nutzen (während der Projektlaufzeit) und langfristigem Nutzen (der sich nach Abschluss des Projekts ergeben könnte) unterscheiden.
Von diesen Experimenten versprechen wir uns: ein mechanistisches Verständnis der genetischen Risikofaktoren bei Leukämie, eine Liste von Genen, die für die genetische Anfälligkeit von Krebs stehen, ein besseres Verständnis der Tumorevolution bei soliden pädiatrischen Krebserkrankungen, was zu verbesserten Strategien für die Behandlung metastasierender und arzneimittelresistenter solider pädiatrischer Tumoren führen soll.
Zu erwartender Schaden
Bei welchen Verfahren werden die Tiere üblicherweise verwendet (z. B. Injektionen, chirurgische Eingriffe)? Geben Sie die Anzahl und die Dauer dieser Verfahren an.
Aus diesen Experimenten erwarten wir uns Folgendes: mechanistisches Verständnis genetischer Risikofaktoren in Leukämie, eine Liste von Genen, die genetische Schwachstellen von Krebs darstellen, besseres Verständnis von Tumorentwicklung in pädiatrischen soliden Tumoren, was zu verbesserten Strategien zur Behandlung von metastasierenden und arzneimittelresistenten pädiatrischen soliden Tumoren führt.
Welche Auswirkungen/Schäden sind für die Tiere zu erwarten (z. B. Schmerzen, Gewichtsverlust, Inaktivität/eingeschränkte Mobilität, Stress, ungewöhnliches Verhalten) und wie lange halten diese Auswirkungen an?
Mäuse werden verwendet, um Knochenmarktransplantationsexperimente durchzuführen. Die Blutzellparameter werden regelmäßig durch Entnahme von peripherem Blut bestimmt. Humane pädiatrische solide Tumorzellen werden in Mäuse transplantiert (verschiedene Modalitäten, einschließlich subkutan, orthotop, intravenös und an der subrenalen Kapsel), gefolgt von Behandlung durch Chemotherapie. Die Tumorlast wird überwacht.
Welche Arten sollen verwendet werden und wie hoch ist die Anzahl der zu verwendenden Tiere? Welche Schweregrade werden erwartet und wie hoch ist die Anzahl der Tiere je Schweregrad (nach Art)?
Art
Gesamtzahl
Geschätzte Anzahl je Schweregrad
Keine Wiederherstellung der Lebensfunktion
Gering
Mittel
Schwer
Mäuse (Mus musculus)
2105
0
0
650
1455
Was geschieht mit den am Leben bleibenden Tieren am Ende des Verfahrens?
Art
Geschätzte Anzahl der Tiere, die erneut verwendet, in den Lebensraum/das Haltungssystem zurückgebracht oder privat untergebracht werden.
Erneut verwendet
Zurückgebracht
Privat untergebracht
Begründen Sie den geplanten Verbleib der Tiere nach Abschluss des Verfahrens.
Die Tiere werden am Ende des Versuchs eingeschläfert. Milz und Knochenmark werden entnommen, um hämatopoetische Stammzellen, Vorläuferzellen und reife B-Zellen für Durchflusszytometrie und Genexpressionsanalysen zu isolieren.
Anwendung des Grundsatzes der Vermeidung, Verminderung und Verbesserung (3R-Prinzip)
1. Vermeidung
Geben Sie an, welche tierversuchsfreien Alternativen in diesem Bereich verfügbar sind und warum sie nicht für die Zwecke des Projekts angewendet werden können.
Die Tiere werden am Endpunkt des Experiments eingeschläfert. In-vitro-Systeme werden verwendet, um Prioritäten zu setzen und um die Gesamtzahl der an Tieren durchgeführten Experimente zu minimieren.
2. Verminderung
Erläutern Sie, wie die Anzahl der Tiere für dieses Projekt festgelegt wurde. Beschreiben Sie die Schritte, die unternommen wurden, um die Anzahl der zu verwendenden Tiere zu verringern, sowie die Grundsätze für die Konzeption von Studien. Beschreiben Sie gegebenenfalls die Praktiken, die während des gesamten Projekts angewandt werden, um die Anzahl der Tiere, die entsprechend den wissenschaftlichen Zielen verwendet werden sollen, so gering wie möglich zu halten. Diese Praktiken können z. B. Pilotstudien, Computermodelle, die gemeinsame Nutzung von Geweben und die erneute Verwendung umfassen.
Die Anzahl der benötigten Mäuse wurde aus einer statistischen Fallzahlberechnung abgeleitet, um sicherzustellen, dass eine Signifikanz erreicht werden kann, die die Tierversuche rechtfertigt. Es wird eine möglichst geringe Anzahl von Mäusen verwendet, um sicherzustellen, dass experimentelle Signifikanz erreicht werden kann.
3. Verbesserung
Nennen Sie Beispiele für spezifische Maßnahmen (z. B. verstärkte Überwachung, postoperative Betreuung, Schmerzbehandlung, Training der Tiere) in Bezug auf die Verfahren, um die Auswirkungen auf das Wohlergehen der Tiere (Schäden) so gering wie möglich zu halten. Beschreiben Sie die Mechanismen zur Einführung neuer Verbesserungsmethoden während der Projektlaufzeit.
Jedes unserer Experimente ist technisch so weit wie möglich verfeinert, um Tierleid und Stress zu minimieren, und wird ausschließlich von geschultem Fachpersonal durchgeführt.
Bitte erläutern Sie die Wahl der Arten und entsprechenden Lebensabschnitte.
Mäuse sind klein, einfach in der Handhabung, relativ kostengünstig, haben eine kurze Lebenserwartung und vermehren sich schnell, wodurch sie ideal für die vorgestellte Arbeit geeignet sind. Die Hämatopoese ist ein Entwicklungsprozess, welcher in Mäusen und Menschen sehr ähnlich ist.
Für die rückblickende Bewertung vorgeschriebenes Projekt
Projekt für RB vorgeschrieben?
Ja
Frist für RB
30-09-2027
Gründe für die rückblickende Bewertung
Umfasst schwere Verfahren
Ja
Verwendung von nichtmenschlichen Primaten
Anderer Grund
Erläuterung des anderen Grundes für die rückblickende Bewertung
Zusätzliche Felder
Nationales Feld 1
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Nationales Feld 2
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Nationales Feld 3
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Nationales Feld 4
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Nationales Feld 5
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Projektbeginn
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Projektende
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Datum der Projektgenehmigung
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ICD-Code 1
Das Feld wird nicht veröffentlicht.
ICD-Code 2
Das Feld wird nicht veröffentlicht.
ICD-Code 3
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Link zur vorherigen Version der NTP außerhalb des Systems der Europäischen Kommission