L’objectif du projet est de démontrer que la procédure d’enregistrement de l’électrocardiogramme (ECG) de l’Etablissement est apte à détecter une augmentation de la durée de l'intervalle spécifique mesuré sur un tracé ECG à l'aide d'un capteur de télémétrie implanté chirurgicalement. Cet intervalle est celui entre l'onde Q et l'onde T d'un complexe ECG, appelé intervalle QT. La prolongation de l'intervalle QT (appelé ci-après "risque QT") sera évaluée après administration d'un produit de référence chez le miniporc Göttingen, le chien Beagle et le macaque Cynomolgus. Cette évaluation sera conduite dans les mêmes conditions expérimentales que celles adoptées pour évaluer le risque QT chez l'animal (risque QT préclinique) d'un candidat-médicament (CM). En effet, la prolongation de l'intervalle QT peut prédisposer un individu sain ou malade à une arythmie cardiaque mortelle. On doit donc s'assurer, avant de tester un CM chez l'Homme, que celui-ci n'a préalablement pas démontré de risque QT chez l'animal (risque QT préclinique négatif). Afin de renforcer la prédictivité de ces données de risque QT de l'animal à l'Homme, les lignes directrices ICH E14 (évaluant le risque QT chez l'Homme dans des essais cliniques dédiés) et ICH S7B (évaluant le risque QT préclinique chez les miniporc, chien et macaque) ont récemment évolué. Ainsi, les Autorités de Santé ont édicté des bonnes pratiques de conduite des études et exigent un renforcement de la prédictivité de l'évaluation du risque QT préclinique. Ce nouveau contexte législatif a été entériné par l'Industrie Pharmaceutique et les sociétés de sous-traitance préclinique, dont l'Etablissement. Ce renforcement de la prédictivité repose sur une plus grande robustesse statistique des données ECG précliniques. En particulier, la sensibilité des études précliniques est à démontrer, c’est-à-dire leur capacité à mettre en évidence le risque QT préclinique dans les mêmes conditions expérimentales que celles utilisées pour évaluer le risque QT clinique. Ceci est effectué par administration d'une molécule de référence. Ainsi, si un CM démontre un risque QT préclinique négatif (= absence de prolongation de l'intervalle QT) dans les mêmes conditions expérimentales que celles utilisées pour démontrer le risque QT préclinique positif de la molécule de référence, alors ce risque QT préclinique négatif sera considéré comme réel et non pas comme traduisant une incapacité de l'étude préclinique à démontrer ce risque QT.

4 chiens Beagle, 4 macaques Cynomolgus et 4 miniporcs Göttingen seront inclus dans ce projet. Quelle que soit l'espèce, les nuisances seront similaires et consisteront en: - Plusieurs occasions de contention des animaux, durant de quelques secondes à quelques minutes, pour les traitements et les prises de sang veineux, - Plusieurs occasions d'administrations - par intubation gastrique à l'aide d'une sonde adaptée - de formulations liquides de traitement, durant quelques secondes, - Des prises de sang veineux répétées, durant quelques secondes, à l'aide d'une aiguille et d'un dispositif de collecte adapté.

Il n’existe actuellement pas de modèle in vitro ou modélisables par ordinateur (modélisation "in silico") permettant de reproduire la procédure d’enregistrement de l'ECG par télémétrie sur des animaux implantés avec un capteur et traités préalablement avec une molécule de référence dans les conditions environnementales de l’Etablissement. En effet, cette procédure vise à détecter un changement de l'activité électrique cardiaque d'un animal en réponse à l'activité pharmacologique d'une molécule de référence administrée dans certaines conditions environnementales. Ce changement est capté par un système complexe d'électrodes ECG, reliées à un implant préalablement positionné chirurgicalement et un système Bluetooth de transmission du signal vers un ordinateur. L'ensemble des paramètres, leur interaction et la réaction pharmacologique de l'animal ne peuvent pas être reproduits in vitro ou in silico