Bestudering van ziektemechanismen en de effectiviteit van nieuwe behandel- en preventiemethodes in niet-menselijke primaten modellen van humane malaria infecties
Omzettinggericht en toegepast onderzoek: Besmettelijke ziekten van de mens
Doelstellingen en verwachte voordelen van het project
Beschrijf de doelstellingen van het project (bijvoorbeeld het aanpakken van bepaalde wetenschappelijke onduidelijkheden, of wetenschappelijke of klinische behoeften).
Malaria is een van de belangrijkste infectieziekten ter wereld, met desastreuze invloed op de sociale en economische ontwikkeling van de betreffende gebieden. De ziekte veroorzaakt wereldwijd tot 660.000 doden per jaar en vele miljoenen worden ziek. Er bestaan geen effectieve vaccins en malariaparasieten worden in hoog tempo resistent tegen geneesmiddelen. Een vaccin zou de oplossing zijn, maar ondanks meer dan 75 jaar onderzoek is er nog geen goed vaccin beschikbaar. Het onderzoek naar malariavaccins wordt gehinderd door gebrek aan 1) begrip van de afweer tegen malaria, 2) kennis van de interactie tussen parasiet en afweersysteem van de patiënt en 3) biomerkers van bescherming en verschillen in ziekteverloop. De grote verschillen tussen mensen onderling en tussen de verschillende malariaparasieten maakt het bijna onmogelijk om parasiet-gastheer interacties tot in detail te bestuderen bij patiënten. Het gebruik van apen maakt het mogelijk om de wisselwerking tussen genetische achtergrond, afweer-reactie en ziekmakende eigenschappen van de parasiet wel te onderzoeken. Het gebruik van makaken in een gecontroleerde omgeving (e.g. infectie door één parasiet ter gelijke tijd) maakt het mogelijk om het nummer van onbekende parameters te beperken. Het directe doel van dit onderzoek is om moleculen (biomerkers) te vinden die de gevoeligheid voor malaria voorspellen, de mechanismen te bestuderen die betrokken zijn bij de verschillende ziektebeelden, de afweer tegen malaria beter te begrijpen en om nieuwe vaccins en afweer-versterkende therapieën te testen. Uiteindelijk is het de bedoeling de opgedane kennis te gebruiken om vaccins te ontwikkelen die een volledige bescherming tegen malaria bieden en afweer-versterkende therapieën voor de genezing van malaria complicaties. Ook wordt aandacht gegeven aan het ontwikkelen van nieuwe diagnostiek voor een meer gericht gebruik van bestaande middelen tegen malaria in patiënten.
Welke potentiële voordelen kan dit project opleveren? Leg uit hoe de wetenschap vooruit kan worden geholpen of mensen, dieren of het milieu uiteindelijk voordeel kunnen hebben bij het project. Maak, waar van toepassing, een onderscheid tussen voordelen op korte termijn (binnen de looptijd van het project) en voordelen op lange termijn (die mogelijk pas worden bereikt nadat het project is afgerond).
Nieuwe diagnostiek, betere informatie over werkzaamheid van nieuwe anti-malaria middelen, verbeterde kennis van de afweer tegen malaria, verbeterde kennis van de interacties tussen malariaparasiet en mens. Identificatie van moleculen die een belangrijke rol in de bescherming en ziekteverloop spelen, welke kunnen worden gebruikt om het klinische en epidemiologische malaria onderzoek te sturen. Uiteindelijk is het doel om vaccins en nieuwe afweer-versterkende therapieën te ontwikkelen.
Voorspelde schade
In welke procedures worden de dieren gewoonlijk gebruikt (bijvoorbeeld injecties, chirurgische procedures)? Vermeld het aantal en de duur van deze procedures.
Deze voorstel richt zich op de studie van ziektepresentatie, ziektemechanismen en ziekteprogressie; afweer tegen malaria; biomerkers voor gevoeligheid, bescherming en verbanden tussen afweer-reacties. Er wordt een specifieke parasiet-gastheercombinatie gekozen op basis van het doel van het experiment, de te beantwoorden experimentele vraag en de relevantie van het model voor ziekten bij de mens. Het gekozen model beïnvloedt op zijn beurt de frequentie waarmee specifieke biotechnische procedures moeten worden uitgevoerd. Typische procedures waarin de dieren worden gebruikt: Injectie (in de bloedbaan) onder sedatie 10-30 minuten (1x aan het begin van het experiment: infectie met parasieten); Dijbeen prikjes (dagelijks, 1-2x) om het verloop van de infectie nauwkeurig te kunnen volgen; lever- en beenmerg-biopten onder sedatie (max. 4 keer in een experiment); Injectie (in de spieren) < 5 minuten (1x per dag voor 5 dagen) medicijn om de aap te genezen; Orale toediening < 5 minuten (1x per dag voor 7 dagen) medicijn om de aap te genezen; Bloedafname onder sedatie < 5 minuten (1x per dag voor 3 dagen)
Wat zijn de verwachte gevolgen/nadelige effecten voor de dieren, bijvoorbeeld pijn, gewichtsverlies, inactiviteit/verminderde mobiliteit, stress, abnormaal gedrag, en wat is de duur van die effecten?
Handelingen veroorzaken stress. Dit wordt zoveel mogelijk beperkt door dieren te trainen voor eenvoudige handelingen. Voor complexere handelingen worden dieren verdoofd. Dieren worden mogelijk ziek door malariabesmetting.
Welke soorten en aantallen dieren zullen naar verwachting worden gebruikt? Wat zijn de verwachte ernstgraden en de aantallen dieren in elke ernstcategorie (per soort)?
Soort:
Totaal aantal
Geraamde aantallen naar ernstgraad
Terminaal
Licht
Matig
Ernstig
Rhesusapen (Macaca mulatta)
200
0
26
174
0
Java-apen (Macaca fascicularis)
40
0
8
32
0
Wat gebeurt er met de dieren die aan het einde van de procedure in leven worden gehouden?
Soort:
Geraamd aantal te hergebruiken, in het habitat-/houderijsysteem terug te plaatsen of voor adoptie vrij te geven dieren
Hergebruikt
Teruggeplaatst
Geadopteerd
Rhesusapen (Macaca mulatta)
0
57
0
Java-apen (Macaca fascicularis)
0
6
0
Geef de redenen voor het geplande lot van de dieren na de procedure.
Een deel van de dieren (~20%) wordt genezen van malaria en blijft deel uitmaken van het dierbestand op het instituut en is beschikbaar voor hergebruik; overige: dieren worden gedood om weefsels en organen te onderzoeken.
Toepassing van de drie V’s
1. Vervanging
Beschrijf welke diervrije alternatieven op dit gebied voorhanden zijn en waarom zij niet voor het project kunnen worden gebruikt.
Momenteel kunnen wij niet voorspellen of een vaccin of behandelmethode goed zal werken. Het is onmogelijk en ook onethisch om al deze middelen in mensen uit te testen. Klinische en experimentele infecties in het veld en in naïeve vrijwilligers zijn beperkt om ethische redenen. Bij klinische studies in de mens kunnen geen weefselmonsters genomen worden, terwijl deze weefsels een belangrijke rol spelen bij de afweer: het grootste deel van de beschermende afweer-respons tegen malaria vindt in de weefsels plaats.
Malaria ziekteverloop en afweer zijn dermate complex dat (bij de huidige stand van wetenschap) een diervrij in vitro alternatief niet voorhanden is. Aaponderzoek zal alleen worden ingezet als kleinere proefdieren onbruikbaar zijn of onvolledig inzicht geven.
2. Vermindering
Leg uit hoe de aantallen dieren voor dit project zijn bepaald. Beschrijf de stappen die zijn genomen om het aantal te gebruiken dieren te verminderen en de beginselen die zijn gebruikt bij het opzetten van de studies. Beschrijf, waar van toepassing, de praktijken die gedurende het hele project zullen worden toegepast om het aantal dieren die in overeenstemming met de wetenschappelijke doelstellingen werden gebruikt, tot een minimum te beperken. Deze praktijken kunnen bijvoorbeeld bestaan uit proefprojecten, computermodellen, het delen van weefsel en hergebruik.
Door literatuuronderzoek, internationale samenwerking, preselectie van alleen de meest veelbelovende kandidaat-vaccins/therapieën op basis van onderzoek in celkweken (bijv. onderzoek in malaria bloedcelkweken of levercelkweken) en onderzoek in knaagdieren worden alleen de meest kansrijke middelen in apen getest. Door berekening van het aantal benodigde dieren per groep op basis van eerdere resultaten uit soortgelijke experimenten en statistische methodes, waar mogelijk combinatie van doel-/vraagstellingen met gedeeld gebruik van controlegroepen, selectie per experiment van dieren met een homogene achtergrond wordt het aantal dieren zoveel mogelijk beperkt.
3. Verfijning
Geef voorbeelden van de specifieke maatregelen (bv. verscherpte monitoring, postoperatieve behandeling, pijnbestrijding, training van dieren) die in verband met de procedures moeten worden genomen om de welzijnskosten (schade) voor de dieren tot een minimum te beperken. Beschrijf de mechanismen om gedurende de looptijd van het project nieuwe verfijningstechnieken in gebruik te nemen.
Het onderzoek gebeurt in apen, omdat de gastheer-parasietcombinaties in apen uitstekende modellen vormen voor de menselijke malariavarianten. Door langdurige ervaring met deze diermodellen zijn de protocollen verfijnd om het ongerief zo minimaal mogelijk te houden. Het ongerief wordt beperkt door dieren te trainen voor eenvoudige handelingen. De klinische malariaverschijnselen in apen zijn gering; de dieren worden vroegtijdig genezen of gedood volgens humane eindpunten afhankelijk van de vraagstelling van de studie. De gezondheidstoestand van de dieren wordt nauwkeurig geobserveerd.
Licht de keuze van de soorten en de bijbehorende levensstadia toe
Volwassen resusapen (Macaca mulatta) en cynomolgus apen (Macaca fascicularis) besmet met aap-malaria-parasieten worden beschouwd als een uitstekend model voor het bestuderen van parasiet-gastheerinteracties, het afweersysteem, en het testen van vaccin, vaccinstrategieën en afweer-versterkende therapieën, aangezien ze een natuurlijke (cynomolgus aap) of experimentele (rhesus aap) parasiet-gastheercombinatie zijn.
Voor een beoordeling achteraf geselecteerd project
Project geselecteerd voor BA?
ja
Termijn voor BA
31-08-2030
Reden voor de beoordeling achteraf
Bevat ernstige procedures
Maakt gebruik van niet-menselijke primaten
ja
Andere reden
Toelichting van de andere reden voor de beoordeling achteraf
Aanvullende velden
Nationaal veld 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 4
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 5
Veld wordt niet gepubliceerd.
Startdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Einddatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Goedkeuringsdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Link naar de eerdere versie van de NTS buiten het EC-systeem