Eine der größten Herausforderungen in der Entwicklung neuer Wirkstoffe besteht darin, einen Wirkstoff effektiv, zielgerichtet und gut verträglich an den gewünschten Zielort im Körper zu transportieren. Dies ist insbesondere ein limitierender Faktor für innovative Wirkstoffklassen wie komplexe Biologika und Biosimilars, die gegen empirische physikochemische Regeln klassischer niedrigmolekularer Wirkstoffe verstoßen, aber zunehmend an Bedeutung gewinnen, um neue therapeutische Strategien erschließen zu können. Fehlende Möglichkeiten, die richtige molekulare Verpackung zur Verfügung zu haben, führen entweder zu unzureichenden Konzentrationen des Wirkstoffes dort, wo er benötigt wird, und/oder zu hoher Exposition an unerwünschten Orten im Körper. Entsprechend führt dies zu fehlender Wirksamkeit bzw. Nebenwirkungen und Toxizität, und ist einer der wesentlichen Gründe für das Scheitern von neuen Kandidaten in präklinischer und klinischer Entwicklung. Ein weiterer Bereich in der eine zielgerichtete und selektive Wirkstoffverabreichung einen therapeutischen Durchbruch ermöglichen würde besteht im Bereich der Krebstherapie, wo der Einsatz von an sich effektiven Wirkstoffen (‚Chemotherapien‘) aufgrund von adversen Effekten in gesunden Geweben bei einer derzeit weitgehend systemischen Exposition stark limitiert ist. Eine mögliche Anwendung von natürlich vorkommenden Extrazellulären Vesikeln (Exosomen) als Nanotransporter für die zielgerichtete, verträgliche und effektive Verabreichung von therapeutischen Wirkstoffen bietet enormes Potential für die Arzneimittelentwicklung. Im beantragten Projekt soll die Bioverfügbarkeit, Pharmakokinetik und Bioverteilung von extrazellulären Vesikeln daher systematisch und quantitativ untersucht werden. Dabei sollen EVs aus verschiedenen therapeutisch relevanten Quellen (Milch, Molke), verschiedene Verabreichungswege (i.v, oral) und verschiedene Isolationsmethoden verglichen werden. Neuartige Markierungsverfahren und eine Charakterisierung der EVs auf Einzelvesikelebene sollen dabei einen eindeutigen und artefaktfreien Nachweis der Vesikel ermöglichen. Dazu werden innovative Technologien eingesetzt um einen Nachweis der EV Verteilung auf zellulärer Ebene im Gewebe zu ermöglichen. Schliesslich soll die Möglichkeit der zielgerichtete Ansteuerung von bestimmten Zielgeweben mittels Oberflächendekoration der Vesikel getestet werden.

Alle, für dieses Projekt relevanten Methoden stellen für die betroffenen Tiere eine maximal geringe Belastung dar. Natürlich vorkommende Vesikel aus verschiedenen Quellen (Milch, Molke) werden den Tieren i.v. oder oral verabreicht und die Bioverteilung wird anschliessend im Blut sowie in verschiedenen Geweben untersucht. Für das Projekt werden insgesamt 576 Mäuse benötigt Dabei befinden sich die Tiere nicht länger als eine Wochen im Experiment.

Die Vesikel gelangen mittels oraler oder intravenöser Applikation in den Körper. Aus der Blutbahn verteilt es sich in verschiedene Gewebe, wo es spezifische (pharmakologische) oder unspezifische Wirkungen hervorruft. Des Weiteren wird es in verschiedenen Geweben verstoffwechselt und ausgeschieden. Diese Prozesse sind zu komplex, als dass sie in Zell- oder Organkulturen abgebildet werden können. Für die Prüfung auf Toxizität und Toxikokinetik sind Tests mit primären Zell- oder Organkulturen (einschließlich mikrophysiologischer Organkulturen wie „Organ on a chip“) nicht geeignet, da • deren Überlebensdauer in Kultur sehr begrenzt ist; • nur jeweils ein bis maximal wenige Zelltypen zusammen kultiviert werden können; • das Zusammenspiel unterschiedlicher Zelltypen und morphologischer Strukturen in Organen und im kompletten Organismus in Zellkultur nicht abgebildet werden kann; • nur Effekte gefunden werden, die erwartet werden (da im richtigen Zelltyp untersucht werden muss), während der komplette Organismus auch unerwartete Nebenwirkungen in anderen als den Zielgeweben zeigt. Aufgrund der komplexen Wechselwirkungen können die Versuche zur Beantwortung der Fragestellungen nur am ganzen Organismus durchgeführt werden.