Colitis-geassocieerde dikkedarmkanker (CAC) is een ernstige complicatie van colitis ulcerosa, een ziekte waarbij er sprake is van een langdurige ontsteking van de darm met als gevolg diarree, gewichtsverlies en buikpijn. CAC is agressiever in vergelijking met dikkedarmkanker zoals die voorkomt bij mensen zonder ontstekingsziekten van de darm (we noemen dit ‘sporadische’ dikkedarmkanker). CAC komt ook vaker voor bij jongere patiënten. CAC en sporadische dikkedarmkanker gedragen zich verschillend en hebben ook een andere ontstaanswijze. Een verschil met sporadische darmkanker is dat CAC ontstaat bij langdurige ontstekingen waarbij er veel immuuncellen in de darm aanwezig zijn. We weten niet wat de rol is van deze cellen in de darm van CAC-patiënten en of ze bijdragen aan de ontwikkeling van CAC. Daarom is ons belangrijkste doel om erachter te komen wat de rol van deze immuuncellen zou kunnen zijn bij de ontwikkeling van CAC. In het bijzonder denken we dat ontstekingscellen van patiënten met colitis ulcerosa door aanhoudende ontsteking hun efficiëntie verliezen, bijvoorbeeld in het opruimen van kankercellen. Hierdoor worden deze patiënten vatbaarder voor kanker. Om deze veronderstelling te onderzoeken, zullen we gebruikmaken van muismodellen waarbij de muizen zijn behandeld met stoffen die colitis veroorzaken, waardoor we de situatie bij mensen nabootsen. Anderzijds zullen we verschillende muismodellen van de zogenaamde sporadische dikkedarmkanker gebruiken om deze te vergelijken met CAC-muismodellen. In dit project zullen we ook mogelijke nieuwe behandelingen voor CAC onderzoeken, in het bijzonder behandelingen die het immuunsysteem weer kunnen aanzetten, om ze zo de kankercellen te laten herkennen en zo tumorgroei kunnen voorkomen. We onderzoeken ook of de meest gebruikte medicijnen die gebruikt worden om de darmontsteking te remmen bijdragen aan het verhoogde risico op dikkedarmkanker doordat ze het immuunsysteem remmen.

Er zullen in dit project twee algemene experimentele modellen zijn: muismodellen van CAC en muismodellen van sporadische dikkedarmkanker. Dieren die tot de CAC-modellen behoren, zullen een middel krijgen die colitis veroorzaakt (dextraan-natriumsulfaat, DSS), wat zal worden toegediend in het drinkwater gedurende een week, gevolgd door twee weken met normaal drinkwater. Deze cyclus zal twee keer herhaald worden. Afhankelijk van het muismodel krijgen dieren verschillende stoffen om de ontwikkeling van tumoren te stimuleren of te onderdrukken. Deze stoffen zullen worden toegediend via injecties in de buik, 5 keer per week gedurende een week, een keer per week tijdens 4 weken, of een keer op de eerste dag, afhankelijk van het experiment. Behandelingen, of de bijbehorende controles, zullen worden gegeven in twee verschillende proefopzetten: 1) maximaal tweemaal per week gedurende 9 weken of 2) drie keer per week gedurende de laatste drie weken van het experiment.

In de mens hebben we in weefselstukjes van patienten met dikkedarmkanker als gevolg van een ontstekingsziekte van de darm onder de microscoop interessante veranderingen gezien in verschillende ontstekingscellen van de darm die aanknopingspunten bieden voor de in dit project beschreven onderzoeken in levende muizen. Het is belangrijk voor de experimenten om dieren te gebruiken, omdat onze onderzoeksvraag gericht is op hoe de ontstekingscellen in de darm een rol spelen bij de ontwikkeling van kanker bij langdurige ontsteking van de darm. Er is op dit moment geen goed dierproefvrij model dat de ingewikkelde relatie tussen ontstekingscellen, kankercellen en cellen van het darmslijmvlies naar behoren kan laten zien. Daarom moeten we een model met levende muizen gebruiken.