Le système nerveux périphérique (SNP) est composé des nerfs qui commandent les mouvements et renvoient au cerveau les sensations ressenties par le corps. Par exemple, le nerf sciatique étudié dans ce projet est situé dans les patte arrières permettant à la fois de les faire bouger et de ressentir des sensations perçues au niveau des pattes (toucher, douleur, température...). Le nerf trijumeau va permettre de faire bouger le visage (mordre, mâcher, ...) et de recevoir les informations proprioceptives (toucher, douleur...). Les nerfs sont composés de fibres (les axones) et des cellules de Schwann formant une membrane autour des axones, la gaine de myéline, qui est isolante, protectrice et nutritive. La plupart des maladies du SNP a pour origine la perte progressive de la gaine de myéline (démyélinisation) ou celle des axones engendrant des troubles moteurs et sensoriels handicapants. La dégradation des axones et la démyélinisation sont réversibles. Ces maladies sont soit innées, c’est-à-dire d’origine génétique (héréditaire), comme les maladies de Charcot-Marie-Tooth ou l’hypersensibilité à la pression ou bien acquises, comme les neuropathies (maladie des nerfs) traumatique (causée par une blessure) ou diabétique (causée par le diabète). Il n’existe aucun traitement. Cependant, des études réalisées sur des cultures cellulaires et chez les animaux ont mis en évidence des cibles sur lesquelles agir pour arrêter le processus de démyélinisation engagé dans ces maladies. L'objectif du projet est de valider notre approche thérapeutique, basée sur une thérapie génique qui utilise des vecteurs viraux, pour introduire dans les cellules des nerfs des patients, des candidats médicaments au potentiel anti-démyélinisant pendant plusieurs années lors desquelles les troubles moteurs existants et la progression de la maladie seront diminués. Ces vecteurs viraux sont les plus utilisés et ont été cliniquement et commercialement validés. Afin de savoir si nos traitements seront efficaces aux stades précoces et tardifs de la maladie, nous administrerons les traitements soit en amont, soit après l'apparition des premiers symptômes dans des modèles de rongeurs de ces maladies. D'autre part, nous analyserons les nerfs prélevés sur les animaux à la fin de chaque procédure afin d'évaluer l'effet des candidiats médicaments sur l'état de myélinisation des nerfs malades.

- Quatre types de chirurgies o La première chirurgie sera réalisée une seule fois par animal sous anesthésie générale par du personnel formé et compétent et consistera à administrer un candidat médicament directement dans les nerfs sciatiques ou le nerf trijumeau. Elle durera 15-30 min, la finesse des aiguilles de verre permet de limiter les dommages du nerf. Après injection au niveau du nerf, la peau sera suturée. Aucun autre organe que la peau ne sera incisé. o La deuxième chirurgie de compression unilatérale du nerf trijumeau sera effectuée une seule fois sous anesthésie générale par du personnel formé et compétent chez 504 souris et 184 rats au maximum. Elle durera 10 à 15 minutes. o La troisième chirurgie de constriction unilatérale du nerf facial sera effectuée une seule fois sous anesthésie générale par du personnel formé et compétent chez 1504 souris et 184 rats au maximum. Elle durera 10 à 15 minutes. o La quatrième chirurgie d’induction de neuropathie périphérique traumatique sera réalisée une seule fois sous anesthésie générale par du personnel formé et compétent chez 504 souris au maximum. Elle durera 20 minutes. - L’électrophysiologie du nerf sciatique sera réalisée une seule fois chez tous les animaux sous anesthésie générale. Aucune incision n’est nécessaire. Elle dure 30 minutes. - Les tests comportementaux seront réalisés chez tous les animaux une fois tous les quinze jours sur des animaux vigiles. Chaque session de chaque test dure 15 min maximum.

La biologie de notre système d'étude, qui repose principalement sur une profonde collaboration entre les cellules de Schwann et les axones qu'elles couvrent, rend difficile la modélisation in silico et la reproduction complète du système in vitro. Il existe des méthodes pour étudier la myélinisation in vitro mais la myéline obtenue par ces méthodes reste très fine et immature. Etant donné l’immaturité de la myéline en culture, il a été montré que les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation, la dégénération, la régénération du nerf périphérique ne sont reproduits que partiellement in vitro. L’utilisation d’animaux à des fins scientifiques reste donc le seul véritable moyen d'aborder ces problèmes et de trouver des solutions aux maladies humaines du nerf.