Omzettinggericht en toegepast onderzoek: Kanker bij de mens
Doelstellingen en verwachte voordelen van het project
Beschrijf de doelstellingen van het project (bijvoorbeeld het aanpakken van bepaalde wetenschappelijke onduidelijkheden, of wetenschappelijke of klinische behoeften).
Huidkanker is wereldwijd een groeiend probleem. Huidkanker kan uit verschillende typen huidcellen ontstaan. Als huidkanker ontstaat uit melanocyten spreekt men van melanoom. Als huidkanker ontstaat uit keratinocyten spreekt men ook wel van keratinocyt kanker. Jaarlijks krijgen in Nederland bijna 7.000 mensen een melanoom, een agressieve huidkanker die snel uitzaait. Keratinocyt kanker is met 52% de meest voorkomende kanker in Nederland. Per 5 jaar wordt de diagnose keratinocyt kanker 66.496 keer gesteld. Ondanks veel aandacht voor preventie blijft het aantal gevallen toenemen (22.644 nieuwe gevallen in 2019). Bovenmatige blootstelling aan de zon is de belangrijkste risicofactor. Maar ook patiënten met een orgaantransplantatie krijgen vaker keratinocyt kanker, waarschijnlijk vanwege onderdrukking van het immuunsysteem.
Het immuunsysteem beschermt het lichaam tegen ziekteverwekkers. Echter, onderzoek heeft uitgewezen dat het immuunsysteem ook ingezet kan worden bij de bestrijding van (uitgezaaid) melanoom. Men spreekt dan van immuuntherapie. De huidige vormen van immuuntherapie werken echter slechts bij minder dan de helft van de melanoom patiënten. Er is dus behoefte aan nieuwe vormen van immuuntherapie die bij meer patiënten werkzaam zijn.
De beste behandeling voor keratinocyt kanker is momenteel het chirurgisch verwijderen van de tumor. Echter, de kans op terugkeer van de tumor blijft aanwezig. Hoewel keratinocyt kankers zelden uitzaaien, worden de tumoren wel agressiever bij terugkeer, of bij een nieuwe tumor. Daarmee wordt keratinocyt kanker in toenemende mate een chronische aandoening. Patiënten met keratinocyt kanker hebben hierdoor frequente medische zorg nodig met oplopende zorgkosten tot gevolg. Echter, de bestaande behandelingen werken slechts bij een deel van de patiënten, en vertonen ernstige bijwerkingen.
Het doel van dit project richt zich op de vraag hoe het immuunsysteem huidkanker kan bestrijden. Dit kan leiden tot een nieuwe, werkzame en betaalbare manier om het immuunsysteem in te zetten bij de behandeling van huidkanker met minder bijwerkingen. Dit project onderzoekt hierbij zowel melanoom als keratinocyt kanker.
Welke potentiële voordelen kan dit project opleveren? Leg uit hoe de wetenschap vooruit kan worden geholpen of mensen, dieren of het milieu uiteindelijk voordeel kunnen hebben bij het project. Maak, waar van toepassing, een onderscheid tussen voordelen op korte termijn (binnen de looptijd van het project) en voordelen op lange termijn (die mogelijk pas worden bereikt nadat het project is afgerond).
In dit project zullen we onderzoeken hoe de therapie het beste werkt. We kijken bijvoorbeeld naar de optimale dosis, naar de beste toedieningsplek (op de tumor of op de gezonde huid), of het werkzaam is tegen uitgezaaide kanker, of het ook werkt om nieuwe tumoren te voorkomen en of het de werking van bestaande immuuntherapie kan versterken. We zullen ook de onderliggende mechanismen van het afweersysteem bestuderen. Het wetenschappelijk belang van dit project is dat nieuwe kennis wordt opgedaan over de werking van immuunreacties tegen melanoom of keratinocyt kanker. Het maatschappelijk belang is dat deze kennis enerzijds kan leiden tot het verbeteren van immuuntherapie voor melanoom en anderzijds tot het ontwikkelen van nieuwe immuuntherapie voor keratinocyt kanker.
Voorspelde schade
In welke procedures worden de dieren gewoonlijk gebruikt (bijvoorbeeld injecties, chirurgische procedures)? Vermeld het aantal en de duur van deze procedures.
In muizen wordt huidkanker veroorzaakt (d.m.v. injectie, het smeren van een stof op de huid, of door blootstelling aan UV-straling). Het type kanker dat veroorzaakt wordt is melanoom of keratinocyt kanker. De muizen worden opgepakt en behandeld met crèmes of injecties. De buikhuid wordt eenmalig geschoren, voorafgaand aan de behandeling met crème(s). Er zal ook regelmatig bloed afgenomen worden om de activiteit van het immuunsysteem te kunnen controleren. De tumorgroei in de muizen wordt in tijd gevolgd, waarbij de muizen worden opgepakt om het aantal, en de grootte van de huidtumoren met een schuifmaat te meten. De dieren worden ook wekelijks gewogen om de conditie van de muizen te kunnen controleren.
Wat zijn de verwachte gevolgen/nadelige effecten voor de dieren, bijvoorbeeld pijn, gewichtsverlies, inactiviteit/verminderde mobiliteit, stress, abnormaal gedrag, en wat is de duur van die effecten?
De muizen worden regelmatig gehanteerd om de muizen te laten wennen aan het oppakken zodat ze geen ongerief hiervan ondervinden. Een oorknipje voor identificatie wordt alleen uitgevoerd (licht ongerief) als identificatie op een andere wijze niet mogelijk is. Het eenmalig scheren van de buikhuid van de muizen geeft geen ongerief. Het stimuleren van de tumorgroei (d.m.v. injectie van een stof, het smeren van een stof op de huid, of door blootstelling aan UV-straling) geeft een matig ongerief. De muizen zullen van de tumoren geen pijn ondervinden. In een enkel geval kan de tumor gaan zweren maar dan wordt de muis vroegtijdig gedood. De behandeling met crème(s) kan in het begin een lichte ontstekingsreactie van de huid geven (lichte pijn en of jeuk) die meestal binnen drie dagen vanzelf verdwijnt, en het gedrag van de muizen niet beïnvloedt. Injecties met antilichamen om de rol van het immuunsysteem of bepaalde type immuuncellen daarvan te bestuderen, kunnen door bijwerkingen er voor zorgen dat de dieren zich ziek voelen. Het één keer per week wegen van de muizen op een weegschaal geeft geen ongerief. Het tellen van het aantal en de grootte van de tumoren wordt meerdere dagen per week uitgevoerd en veroorzaakt licht ongerief door mogelijk stress. Afname van bloed middels een prik geeft een korte pijn en stress. Uiteindelijk zullen de muizen (na verdoving) gedood worden. Het geven van de verdoving kan leiden tot een korte pijn en stress.
Welke soorten en aantallen dieren zullen naar verwachting worden gebruikt? Wat zijn de verwachte ernstgraden en de aantallen dieren in elke ernstcategorie (per soort)?
Soort:
Totaal aantal
Geraamde aantallen naar ernstgraad
Terminaal
Licht
Matig
Ernstig
Muizen (Mus musculus)
1350
0
0
1350
0
Wat gebeurt er met de dieren die aan het einde van de procedure in leven worden gehouden?
Soort:
Geraamd aantal te hergebruiken, in het habitat-/houderijsysteem terug te plaatsen of voor adoptie vrij te geven dieren
Hergebruikt
Teruggeplaatst
Geadopteerd
Geef de redenen voor het geplande lot van de dieren na de procedure.
De muizen zullen gedood worden aan het eind van een experiment om de tumoren en andere organen te isoleren en analyseren.
Toepassing van de drie V’s
1. Vervanging
Beschrijf welke diervrije alternatieven op dit gebied voorhanden zijn en waarom zij niet voor het project kunnen worden gebruikt.
De therapie heeft in het eerste klinische onderzoek al positieve resultaten laten zien op de tumorgroei. Om de therapie verder te ontwikkelen hebben we meer inzicht nodig in de onderliggende mechanismen. In mensen kunnen we deze niet goed onderzoeken omdat we geen controle groepen hebben waarin patiënten niet behandeld zouden worden of bijvoorbeeld maar één deel van de therapie zouden krijgen. Omdat we onderzoek doen naar immuuntherapie is een diermodel nodig waarin de complete immuunreactie onderzocht kan worden van zowel het verkregen als het aangeboren immuunsysteem. Het in een petrischaal kweken van cellen of weefsels (zoals bijvoorbeeld organoïden) zijn hiervoor ongeschikt, omdat daar alleen een direct toxisch effect van een behandeling op de tumorcellen gemeten kan worden, maar geen behandeleffect op basis van een opgewekte immuunreactie. Het muismodel met een complete immuunsysteem is hier wel bij uitstek geschikt voor. Daarnaast is het ook een veelvuldig gebruikt model voor de ontwikkeling van immuuntherapie bij kanker. Hierdoor kunnen studies onderling vergeleken worden.
2. Vermindering
Leg uit hoe de aantallen dieren voor dit project zijn bepaald. Beschrijf de stappen die zijn genomen om het aantal te gebruiken dieren te verminderen en de beginselen die zijn gebruikt bij het opzetten van de studies. Beschrijf, waar van toepassing, de praktijken die gedurende het hele project zullen worden toegepast om het aantal dieren die in overeenstemming met de wetenschappelijke doelstellingen werden gebruikt, tot een minimum te beperken. Deze praktijken kunnen bijvoorbeeld bestaan uit proefprojecten, computermodellen, het delen van weefsel en hergebruik.
Met behulp van statistische analyses, in combinatie met informatie uit eerdere studies die dezelfde genetische gemodificeerde muizen hebben gebruikt in dierproeven, zijn we tot groepsgroottes gekomen die èn betrouwbare informatie opleveren, èn rekening hebben gehouden met een zo klein mogelijke groepsgrootte.
Bovendien hebben we in ons onderzoeksvoorstel verschillende beslismomenten opgenomen zodat alleen vervolgonderzoek wordt verricht als daar een duidelijke aanleiding voor is. Dit vermindert het aantal dierproeven tot het noodzakelijke aantal.
3. Verfijning
Geef voorbeelden van de specifieke maatregelen (bv. verscherpte monitoring, postoperatieve behandeling, pijnbestrijding, training van dieren) die in verband met de procedures moeten worden genomen om de welzijnskosten (schade) voor de dieren tot een minimum te beperken. Beschrijf de mechanismen om gedurende de looptijd van het project nieuwe verfijningstechnieken in gebruik te nemen.
Er is gekozen voor deze huidkanker muismodellen omdat ze allen representatief zijn voor deze varianten in de mens. In beide muismodellen wordt de tumorontwikkeling in alle dieren tegelijk veroorzaakt door een bepaalde stof toe te dienen, of de dieren bloot te stellen aan UV-straling. Hierdoor ontwikkelen de tumoren zich vrij gelijk in alle dieren, waardoor er vrijwel geen dieren in het experiment zullen zijn waarbij de tumoren zich verder ontwikkeld hebben dan de overige muizen. Op deze manier wordt het ongerief zoveel mogelijk gecontroleerd en blijft het beperkt. Een dagelijkse controle van tumorontwikkeling, waardoor in het geval van onverwachte problemen het dier eerder gedood kan worden, zal het ongerief beperkt blijven tot matig.
Licht de keuze van de soorten en de bijbehorende levensstadia toe
Het melanoom-huidkanker onderzoek willen we uitvoeren met zo jong mogelijke muizen, omdat 25-60% van deze transgene muizen spontaan huidkanker ontwikkelen tussen 2 en 12 maanden. Bij het fokken van de muizen zal er vanaf de leeftijd van 8 weken gecontroleerd worden op mogelijke tumorontwikkeling. Mocht spontane tumor ontwikkeling optreden, dan zal de muis gedood worden om lange blootstelling aan tumor ontwikkeling te voorkomen. De proeven met deze muizen duren tot maximaal 4 maanden.
Ook de keratinocyt-huidkanker muismodellen zijn beproefde diermodellen die betrouwbare en nuttige informatie opleveren die representatief is voor humaan keratinocyt kanker. De leeftijd van deze muizen is hier minder van belang (t.o.v. het melanoom model). Verschillende experimenten kunnen worden uitgevoerd met muizen van diverse leeftijden (wel wordt binnen een experiment zoveel mogelijk gewerkt met muizen met een vergelijkbare leeftijd). Hierdoor worden zo veel mogelijk muizen gebruikt voor het onderzoek en ontstaat geen overschot van niet-bruikbare muizen.
Voor een beoordeling achteraf geselecteerd project
Project geselecteerd voor BA?
nee
Termijn voor BA
Reden voor de beoordeling achteraf
Bevat ernstige procedures
Maakt gebruik van niet-menselijke primaten
Andere reden
Toelichting van de andere reden voor de beoordeling achteraf
Aanvullende velden
Nationaal veld 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 4
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 5
Veld wordt niet gepubliceerd.
Startdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Einddatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Goedkeuringsdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Link naar de eerdere versie van de NTS buiten het EC-systeem