In dit project wordt onderzocht of remming van galzout-opname door de lever geschikt is als toekomstige therapie bij leververvetting en leverontsteking. Er is op dit moment geen behandeling voor leverontsteking als gevolg van een vette lever en dit project zal bijdragen aan een betere kennis van de ziekte, nieuwe behandelmogelijkheden en inzicht in het werkingsmechanisme.

De dieren worden langere tijd op een dieet geplaatst waarbij de dieren veel calorieën binnenkrijgen. In een deel van de dieren wordt een stof toegediend die de ontwikkeling van leverontsteking versneld. Vrouwen zijn na de menopauze extra vatbaar voor lever-ontsteking. We zullen bij de vrouwelijke dieren deze situatie nabootsen door de eierstokken te verwijderen met een operatie of tabletten toe te dienen die ingrijpen op de hormoonhuishouding. Door middel van een virus kunnen we specifieke genen uitschakelen in de lever. Dit wordt gedaan om te onderzoeken welke galzouttransporters betrokken zijn en welke routes voor opname en signalering van eiwitten, suiker en vetten door o.a. de lever van belang zijn. Er wordt vervolgens onder algehele verdoving een stukje weefsel uit de lever genomen om de (ziekte)status van de lever te bekijken. Dit is nodig omdat er geen geschikte methode is om zonder weefselafname te kunnen bepalen. Nieuwe (toekomstige) geneesmiddelen worden dagelijks toegediend. Een klein deel van de dieren wordt gedurende een week in een speciale ‘calorimetrie-opstelling’ geplaatst waarmee voedselinname, water-inname, beweging en energieverbruik wordt gemeten omdat deze parameters van groot belang zijn bij leververvetting.

De experimenten zullen alleen worden uitgevoerd wanneer eerst in levercellen in het laboratorium is gebleken dat i) het bestudeerde gen een effect heeft op de totale hoeveelheid galzouten óf de samenstelling van de galzouten óf de uitwisseling van galzouten tussen darm, bloedsomloop en de lever óf ii) dat de geteste medicijnen de galzoutopname door de lever effectief remmen. Om de dynamische veranderingen in de galzoutconcentraties in organen, gal en bloed (die in de loop van de dag variëren) te bepalen, zijn geen andere modellen beschikbaar als in proefdieren. De communicatie tussen lever, darm en immuunsysteem kan niet worden nagebootst in een kweekschaaltje. Ook varieert de opname van galzouten sterk in verschillende delen van de darm, en dit kenmerk kan niet in het laboratorium worden nagebootst. Verder zijn vele aspecten van de verwerking van galzouten in de darm en de lever, evenals ontstekings- en littekenvormende processen van leververvetting, afhankelijk van verschillende soorten lever- en darmcellen en bovendien ook nog afhankelijk van de voedingsstoffen in de darm en in het bloed na de maaltijd.