Impacts et valorisation scientifique : Le projet permettra de démontrer le potentiel des modèles porcins pour les études de thérapie génique en néphrologie, offrant ainsi une alternative aux modèles primates souvent coûteux et éthiquement complexes. Impacts sociétaux et médico-économique : Aujourd’hui, les podocytopathies héréditaires ont des impacts significatifs sur les patients et sur la société en général. Elles entraînent des complications graves, telles que l'insuffisance rénale terminale, ce qui nécessite la mise en place de programmes de dialyse très contraignants et de transplantation rénale dont on connait les difficultés du fait du manque de donneurs et le caractère malheureusement souvent transitoire, nécessitant le retour à la dialyse. En outre, ces maladies vont restreindre les possibilités de travail pour certains patients, avec des conséquences sur leur niveau de vie et sur leur capacité à subvenir à leurs besoins financiers, en plus du coût important lié au traitement de celles-ci. Le développement de thérapies géniques plus performantes pour des maladies rares et fréquentes, à travers ce projet qui vise à apporter des avancées majeures et des réponses concrètes, va permettre l’amélioration de l’accès aux soins et de la qualité de vie des patients traités. En effet, ce projet vise finalement à améliorer considérablement la vie des patients atteints de maladies chroniques (spécifiquement les podocytopathies héréditaires), handicapantes et progressives, qui impactent fortement les malades, leur entourage, et requièrent un parcours de soin long et cher pour lesquelles il n’existe actuellement pas de traitement. Cela permettra non seulement d'améliorer la qualité de vie, mais aussi de réduire le nombre de décès

Toutes les procédures expérimentales seront réalisées sous anesthésie générale avec traitement hypnotique et analgésique. A aucun moment l’animal ne sera conscient ni susceptible de ressentir la douleur. Aucun effet indésirable ni nuisances ne sont attendus pour l'animal puisqu’il s’agira de procédures sans réveil avec euthanasie de l’animal en fin de procédure.

Tous les animaux seront mis à mort au terme de chaque procédure, le sang et les reins étant prélevés pour être utilisés durant une perfusion d’organe ex vivo. La finalité de ces protocoles est l’étude de l’impact de vecteurs viraux utilisés dans des approches sélectives de thérapie génique ciblant les maladies rénales héréditaires.

Une échographie rénale sera réalisée chez tous les animaux au moment de leur inclusion dans l’étude afin de dépister une éventuelle malformation rénale qui pourrait compromettre le bon déroulement du protocole expérimental. En cas d’anomalie anatomique, l’animal sera sorti de l’étude et ne sera donc pas mis à mort pour les fins de ce protocole dans un principe de réduction du nombre des animaux. Nous avons choisi de mettre au point les conditions de perfusion des virus adéno-associés sur rein isolé et perfusé pour limiter le nombre d'animaux utilisés (réduction) et leur souffrance (raffinement). En effet, les deux reins de l'animal seront utilisés pour cette mise au point, ce qui aurait été impossible sur animal entier.

Dans un principe de raffinement, nous appliquerons les points suivants : - Respect d’une période d’acclimatation d’une semaine minimum entre l’arrivée à l’animalerie du laboratoire et l’inclusion dans le protocole de recherche - Hébergement en groupe de deux pour favoriser le contact régulier entre congénères - Environnement adapté à chaque phase de l’expérimentation pour réduire l’angoisse des animaux (accompagnement et anxiolyse durant le transfert depuis l’animalerie jusqu’en salle d’intervention) - Procédures expérimentales réalisées par du personnel qualifié et expérimenté (chirurgiens séniors, techniciens anesthésistes) permettant un temps interventionnel réduit au maximum.

Nous utilisons des porcs de type charcutier (Large White / Landrace) qui possèdent des caractéristiques anatomiques et physiologiques correspondant aux besoins de nos procédures. Il n'existe pas de numéro d'agrément spécifique pour ce type de porc, dont l'espèce n'appartient pas à la liste fixée réglementairement. Les animaux de ce protocole sont des porcs de 50kg (environ 90 jours) afin d’avoir un gabarit proche de celui d’un homme. A ce stade, ils ont une anatomie rénale semblable à l’Homme avec une structure et une vascularisation rénale compatible avec l’instrumentation du rein sur module de perfusion isolé ex vivo (PerLife).