Décrire les objectifs du projet (par exemple, répondre à certaines interrogations scientifiques ou à des besoins scientifiques ou cliniques).
Le projet réalisé dans un cadre réglementaire a comme objectif de permettre l'évaluation du potentiel toxique d'un candidat médicament dans le cadre de son développement préclinique (tests réalisés chez l’animal). Conformément aux lignes directrices, l’évaluation chez une espèce non-rongeur est indispensable pour chaque nouveau candidat médicament avant de démarrer les essais cliniques chez l’homme et avant toute autorisation de mise sur le marché. L'espèce primate non humain est parfois l’unique espèce pertinente pour le développement préclinique de composés biologiques (protéines thérapeutiques, anticorps monoclonaux, vaccins anti-cancer). Ces études permettent d’évaluer le schéma thérapeutique envisagé et de réduire le risque potentiel encouru par le volontaire sain à la suite de l’administration du candidat médicament au cours des premiers essais cliniques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet? Expliquer en quoi le projet pourrait faire progresser les connaissances scientifiques ou quels bénéfices les êtres humains, les animaux ou l’environnement pourraient en tirer à terme. Le cas échéant, distinguer les bénéfices à court terme (pendant la durée du projet) et les bénéfices à long terme (susceptibles d’être obtenus après l’achèvement du projet).
Les bénéfices attendus de ce projet sont le développement et la mise sur le marché de nouveaux médicaments pour des pathologies invalidantes, des maladies graves, en caractérisant les effets et les doses toxiques des médicaments en développement, selon la règlementation, pour assurer la sécurité des nouveaux médicaments.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale (par exemple, injections, procédures chirurgicales)? Indiquer le nombre et la durée de ces procédures.
Les animaux sont traités par différentes voies (ex : orale, injection intramusculaire) de façon journalière ou hebdomadaire avec le composé d’intérêt. La durée de l’administration est généralement rapide (quelques secondes à quelques minutes) et peut atteindre 4h maximum dans le cas de perfusion intraveineuse. Les prélèvements réalisés chez l’animal vigile (ex : sang, par les voies veineuses périphériques) nécessitent une contention de courte durée (jusque 4h maximum pour des perfusions intraveineuses). Les prélèvements nécessitant une sédation et/ou une anesthésie (ex. biopsie) ont une durée estimée à une heure maximum, Pour certaines études (rares), un hébergement individuel peut être requis pour collecter des données individuelles ou éviter les contaminations d'un animal à l'autre. Par exemple, des examens urinaires ou de selles peuvent nécessiter un hébergement individuel en cage à métabolisme (4 heures en général, 18 heures maximum). Si la procédure expérimentale ne permet pas de regrouper les animaux (ex : traitement dans l'alimentation ou l'eau de boisson avec nécessité de déterminer précisément la dose administrée à chaque animal et/ou cinétiques de collecte de fécès ou d’urine), ou en cas d’agressivité et d’incompatibilité sociale entre les animaux (ex : animaux sexuellement matures), les animaux doivent être hébergés individuellement (volières habituelles) pendant toute la durée de l’étude (de un jour à 3 mois). Pour les évaluations cardiovasculaires par télémétrie, soit les animaux portent un gilet (après habituation), soit sont implantés chirurgicalement sous anesthésie générale (durée de 2h maximum, avec analgésie et suivi péri-opératoire adaptés, sur au moins 10 jours).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux, par exemple, douleur, perte de poids, inactivité/mobilité réduite, stress, comportement anormal, et la durée de ces effets?
Les effets indésirables ou nuisances attendus correspondent essentiellement : - aux effets du produit administré (exemple : variation de la fréquence respiratoire) - aux effets systémiques (exemple : perte de poids, baisse de consommation alimentaire) - à l’inconfort généré par les procédures : de contention (exemple : contention en chaise sur une durée maximale de 4 heures, port du gilet de télémétre), d’administration (exemple : cas des administrations répétées), et/ou de prélèvement sur animal vigile (exemple : prélèvement de sang, de sperme) - à la sédation/anesthésie générale requises pour certaines procédures (prélèvements de biopsie, implantations chirurgicales d’émetteurs de télémétrie) et nécessitant une mise à jeun (environ 16 heures) - à la chirurgie (par exemple pour implanter un emetteur de télémétrie pour l’enregistrement des paramètres cardiovasculaires) et aux effets indésirables post-opératoires éventuels. - hébergement individuel (contacts olfactifs, visuels, sonores préservés), le cas échéant
Quelles espèces et combien d’animaux est-il prévu d’utiliser? Quels sont le degré de gravité des procédures et le nombre d’animaux prévus dans chaque catégorie de gravité (par espèce)?
Espèce
Nombre total
Nombre estimé par degré de gravité
Sans réveil
Légère
Modérée
Sévère
Singes cynomolgus (Macaca fascicularis)
2508
Singes rhésus (Macaca mulatta)
42
Qu’adviendra-t-il des animaux maintenus en vie à la fin de la procédure?
Espèce
Nombre estimé d’animaux à réutiliser, à replacer dans l’habitat/le système d’élevage ou à proposer à l’adoption
Réutilisé
Replacé dans l’habitat naturel ou le système d’élevage
Proposé à l’adoption
Singes cynomolgus (Macaca fascicularis)
Singes rhésus (Macaca mulatta)
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les études de toxicologie règlementaires incluent une évaluation obligatoire des effets sur les organes et tissus (analyse histopathologique), et nécessitent par conséquent une mise à mort des animaux en fin d’étude. Pour les études où une analyse des tissus et organes en fin d’étude n'est pas nécessaire, et si les animaux ont subi uniquement des effets légers ou modérés et réversibles, les animaux peuvent être gardés en vie, et être réutilisés dans un autre projet après une période de récupération et autorisation du vétérinaire. Il est estimé qu’environ 77 animaux seront gardés en vie.
1. Remplacement
Indiquer quelles sont les alternatives non animales disponibles dans ce domaine et pourquoi elles ne peuvent pas être utilisées aux fins du projet.
L'évaluation de la toxicité d'un candidat médicament et/ou d’un dispositif médical ne peut pas être réalisée in vitro. Il n'existe pas de méthode alternative in vitro pour ce type de procédure de traitement identique à celle utilisée chez l'homme, en raison notamment de la complexité que représente un organisme vivant. Dans certains cas, l'espèce primate non humain est la seule espèce pertinente pour les essais pré-cliniques (similarités physiologiques ou métaboliques Homme-primate non humain), par exemple dans le cas de composés biologiques (protéines thérapeutiques, anticorps monoclonaux, vaccins thérapeutiques anti-cancer...).
2. Réduction
Expliquer comment le nombre d’animaux prévu pour ce projet a été déterminé. Décrire les mesures prises pour réduire le nombre d’animaux à utiliser et les principes appliqués pour concevoir les études. S’il y a lieu, décrire les pratiques qui seront appliquées tout au long du projet pour limiter le plus possible le nombre d’animaux utilisés sans perdre de vue les objectifs scientifiques. Ces pratiques peuvent notamment consister en études pilotes, modélisation informatique, partage et réutilisation des tissus.
Le nombre d'animaux par groupe est celui recommandé dans les lignes directrices ICH (International Council for Harmonisation) ou OCDE (Organisation de coopération et de développement économiques), et correspond au minimum nécessaire et suffisant pour obtenir des résultats fiables et atteindre les objectifs de l’étude. Le besoin de groupe contrôle, le nombre de doses nécessaires, ainsi que les techniques de prélèvements sanguins sont évalués systématiquement pour assurer une réduction du nombre d’animaux. En incluant dans une même étude (i.e. sur les mêmes animaux), l’évaluation toxicologique et l’évaluation des paramètres de pharmacologie de sécurité, le nombre d’animaux utilisés est très nettement réduit.
3. Raffinement
Donner des exemples des mesures spécifiques qui seront prises (par exemple, surveillance accrue, soins postopératoires, gestion de la douleur, entraînement des animaux) pour réduire au minimum les effets sur le bien-être des animaux (les nuisances causées). Décrire les mécanismes permettant d’intégrer de nouvelles techniques de raffinement pendant la durée de vie du projet.
Les procédures, les conditions d’hébergement et matériel utilisés ainsi que les enrichissements fournis sont adaptés aux animaux utilisés dans ce projet. Des enrichissements variés (ex : graines dans des copeaux, tablettes à différentes hauteur) sont fournis aux animaux leur permettant d’exprimer les comportements physiologiques et activités qu’ils auraient dans leur habitat naturel (ex : recherche d’aliment, épouillage, temps d’isolement). Les actes pouvant engendrer du stress, de l’inconfort ou des douleurs importantes seront réduits au minimum nécessaire et seront réalisés sous sédation ou anesthésie générale avec un protocole analgésique adapté dans le cas échéant. Dans le cas où l’anesthésie est jugée plus traumatisante pour l’animal et/ou si l’anesthésie est incompatible avec les prélèvements prévus, les prélèvements seront réalisés sur l’animal vigile, notamment les prélèvements sanguins et le recueil d’urine, par exemple. L’état de santé des animaux sera surveillé tout au long de l'étude et évalué grâce à la mise en place de points limites qui permettront d'intervenir immédiatement s'il y a un signe d’inconfort ou de souffrance et de veiller au bien-être des animaux. Les mesures sont prises dès que possible pour réduire la souffrance des animaux. D’autres traitements peuvent être mis en place suivant les recommandations des vétérinaires, selon les observations, conditions d’expérimentation. L’évaluation des paramètres de pharmacologie de sécurité est effectuée par télémétrie, permettant l’obtention de données fiables, sur des périodes de temps prolongées, et avec des contraintes sur l’animal minimisées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents
Le choix du primate non humain est justifié notamment par : - les homologies avec l'homme - la disponibilité d'études préliminaires dans cette espèce, - les données de pharmacocinétique, pharmacodynamie Certains composés biologiques ciblant le système immunitaire [anticorps monoclonaux, protéines et vaccins thérapeutiques (tels que les composés pour des traitements anti-cancer, anti-Alzheimer)] ne peuvent être testés que chez le primate non-humain (espèce non-rongeur avec le système immunitaire le plus proche de l'Homme). Le choix de l’espèce de primate non humain est le plus souvent déterminé par des études in vitro permettant de comparer le métabolisme de ces espèces avec celui de l’homme, ou de prouver que le candidat médicament a la même affinité pour sa cible chez le primate non humain et l’homme. La pharmacocinétique du candidat médicament est également prise en compte, ainsi que les connaissances acquises avec des produits de même classe pharmacologique. Les macaques (crabiers ou rhésus) sont les seules espèces de primates non humain utilisées dans les études de toxicologie réglementaire. Les animaux seront âgés de 2 à 4 ans en standard. Pour certains composés, des animaux mâtures (d'un point de vue maturité sexuelle ou maturité du système immunitaire) doivent être utilisés (ex : nouveau produit contraceptif, anticancéreux, immunomodulateurs). Dans ce cas les femelles ont en général au-moins 4 ans, et les mâles au minimum 4 à 5 ans. Pour certaines indications, il sera indispensable de tester le candidat chez un animal un peu plus jeune (20 mois minimum).
Raisons de l’appréciation rétrospective
Prévoit des procédures sévères
Utilise des primates non humains
Explication de l’autre raison de l’appréciation rétrospective