Op de korte termijn zal het project bijdragen in onderzoek naar gentherapie in het hart. Deze bijdragen zitten zowel in het verbeteren van de expressie strategie als het vinden van de meeste geschikte genen wordt bijgedragen aan behandelingen in diermodelen met een disfunctionele sinusknoop of AV-knoop. Ook de passendheid van een behandeling bij de verschillende diermodellen draagt bij aan de ontwikkeling van het onderzoeksveld. Op de lange termijn draagt dit bij aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische opties voor patiënten met trage hartritmestoornissen. Tot nu toe is genezing van trage hartritmestoornissen niet mogelijk en worden alleen de symptomen behandeld, een behandeling gericht op de oorzaak zou daardoor van grote waarde zijn. Niet alleen zullen herhaalde bezoeken aan een arts voor symptoombestrijding niet langer nodig zijn. zowel de verwachtte levensduur als de kwaliteit van leven voor patiënten neemt toe door de afname van symptomen. Positieve effecten zijn ook te verwachten in de klinische praktijk. De algemene werkdruk zal afnemen voor clinici die patiënten met trage hartritmestoornissen behandelen, omdat de behandeling de oorzaak wegneemt en daardoor een minder intensieve follow-up behoeft. Uiteraard heeft dit ook een positief sociaaleconomisch effect, waardoor er minder geld aan deze specifieke patiëntengroep hoeft te worden besteed en dus beschikbaar komt voor andere maatschappelijke behoeften. Daarnaast zullen onderzoekers die werkzaam zijn op het gebied van gentherapie en celtherapie profiteren van de resultaten en praktische ervaringen die zijn opgedaan met dit project, niet alleen voor hartaandoeningen, maar mogelijk ook voor het ontwikkelen van nieuwe gen- en celtherapieën voor andere ziekten. Er zullen nieuwe technologieën worden toegepast om therapeutische genen en cellen te identificeren. Instrumenten en procedures om de genen en cellen af te leveren op specifieke locaties in het zieke hart zullen worden ontwikkeld en gebruikt. En tot slot zullen er methoden worden ontwikkeld om te analyseren hoe deze nieuwe therapieën werkelijk werken, die uiteindelijk allemaal van nut zullen zijn voor de patiënten, zodra de technologie beschikbaar komt in de klinische praktijk.

Voor de muizen- en rattenonderzoeken zullen dieren stress ervaren als gevolg van het hanteren en herstellen van anesthesie en de eventuele individuele huisvesting na de operatie. Ook kan pijn worden ervaren door het ondergaan en het herstellen van de operaties. De dieren krijgen hier pijnstilling voor. Daarnaast kunnen de dieren last ondervinden van de trage hartritmestoornissen, wat inactiviteit en gewichtsverlies tot gevolg kan hebben. Ook voor de muisstudies is het waarschijnlijk dat transgene dieren last ervaren door de bijwerkingen van de stof die wordt gebruikt voor het activeren van het gen. Ook dit kan zich uiten in inactiviteit.

Dieren zullen na de ingrepen worden gedood om organen en weefsels te verzamelen om de effecten van de toegediende therapieën in de weefsels en op de moleculaire processen in het hart te kunnen analyseren. Dit is nodig om een volledig beeld te krijgen van de verschillende therapeutische behandelingen die worden onderzocht. Dit is niet mogelijk bij onderzoeken op levende dieren. Om de werking van het hart en dan vooral het doorgeven van signalen in het hart die leiden tot het samentrekken en ontspannen van de hartspier te onderzoeken is het nodig om het hart in detail te kunnen onderzoeken. Bovendien maakt het doel van het project waar gekeken wordt naar een beter herstel van schade in het hart, het noodzakelijk om de weefsels te onderzoeken, maar ook de hartcellen en de processen in de cellen.

Reductiestrategieën omvatten allereerst statistische berekeningen om met het minimum aantal dieren per experimentele groep toch significante en zinvolle resultaten te behalen. In vitro-methoden zullen worden toegepast om gen- en celtherapie te testen voordat ze bij dieren worden gebruikt, om het onnodig gebruik van proefdieren te voorkomen. Daarnaast worden experimenten zoveel mogelijk gecombineerd zodat dezelfde controledieren voor verschillende groepen gebruikt kunnen worden. We zullen er voortdurend naar streven om het aantal experimentele groepen verder te verminderen, en het aantal dieren per groep te verminderen (bijvoorbeeld door weefsel van één dier voor meerdere onderzoeken te verzamelen) wanneer er aanvullende informatie uit onze of gepubliceerde onderzoeken beschikbaar komt.

Verfijningsstrategieën zijn gericht op het vermijden van het lijden van de dieren. Allereerst zullen de behandeling en het aantal ingrepen tot een minimum worden beperkt om het dier aan zo min mogelijk menselijke manipulatie bloot te stellen. Bij elke ingreep worden de dieren zo kort mogelijk uit hun eigen omgeving gehaald. De kooi wordt ook zo snel mogelijk terug in het rek geplaatst om stress tot een minimum te beperken. Het experiment wordt uitgevoerd door ervaren en bekwame onderzoekers en technici. Dieren krijgen pre- en postoperatieve pijnverlichting. Dieren zullen ook routinematig worden geobserveerd om ongerief vast te stellen. Bij tekenen van verzwakking van dieren zullen acties worden ondernomen volgens de humane eindpunten en algemene richtlijnen. We zullen voortdurend streven naar verdere verfijning door te zoeken naar verbeteringen in monitoringtechnologie en dierproeven op basis van eigen ervaring in het project, communicatie met medewerkers en screening van nieuwe publicaties.

Er is gekozen voor volwassen muizen voor de experimenten met gentherapie omdat deze soort de meeste kennis biedt over de specifieke genfunctie in het hart (-geleidingssysteem). Bovendien zijn muizen het best geschikte model omdat ze ook een hart- en vaatstelsel hebben dat vergelijkbaar is met mensen. Dit geeft ons de mogelijkheid om de genfunctie en mechanismen die betrokken zijn bij hartgeleidingsziekten in detail te bestuderen, om zo de meest veelbelovende nieuwe therapiemogelijkheden te onderzoeken. Volwassen dieren zijn het beste geschikt om een volwassen hart- en hartgeleidingssysteem te onderzoeken. Er is gekozen voor volwassen ratten voor celtherapie, omdat het chemisch en chirurgisch geïnduceerde rattenmodel voor hartgeleidingsziekte beschreven is als een geschikt model. Het biedt namelijk goede mogelijkheden voor celinjecties en transplantatie van kleine kunstweefsels vanwege zijn relatief grotere omvang dan de muis. Deze keuze van diermodellen zal de kansen op experimenteel succes maximaliseren en tegelijkertijd wordt er verwacht dat dit een hoge transleerbaarheid zal hebben voor de kliniek.