Evaluation des effets délétères et compréhension des mécanismes physiopathologiques de l'hyperglycémie observée après arrêt cardiaque sur la fonction neurologique
Identifiant du RNT
NTS-FR-211324 v.1, 29-07-2024
Identifiant national du RNT
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Pays
France
Langue
fr
Soumission à l’UE
Ce champ ne sera pas publié.
oui
Durée du projet exprimée en mois.
60
Mots-clés
Porc
Arrêt cardiaque
Hyperglycémie
Fonction neurologique
Finalité(s) du projet
Recherche fondamentale: Système cardiovasculaire, sanguin et lymphatique
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet (par exemple, répondre à certaines interrogations scientifiques ou à des besoins scientifiques ou cliniques).
La survenue brutale d’un arrêt cardiaque est à l’origine d’environ 40 000 décès chaque année en France. De nombreuses avancées ont été réalisées dans la prise en charge des patients victimes d’arrêt cardiaque au cours de ces dernières années. Cependant, la mortalité reste encore considérable et seulement 5 % des patients réanimés survivent avec une bonne récupération neurologique. Une hyperglycémie est très souvent observée lors de la réanimation après arrêt cardiaque. Elle serait responsable des séquelles neurologiques observées chez les patients. Cependant, ses causes sont aujourd’hui mal comprises. Faire diminuer la glycémie des patients lors de la réanimation permettrait de limiter l’apparition des séquelles neurologiques. L’objectif de ce projet est donc de confirmer le rôle néfaste d’une glycémie trop élevée pendant la réanimation des patients sur l’apparition de séquelles neurologiques. Nous souhaitons également mieux comprendre à quoi est due cette hyperglycémie afin de mieux pouvoir la réguler. Enfin, nous souhaitons évaluer l’intérêt de proposer au cerveau un autre substrat énergétique que le glucose : les corps cétoniques. Les corps cétoniques sont des éléments chimiques fabriqués par l’organisme dans certaines conditions. Ils permettent un meilleur apport énergétique au cerveau que le glucose dans des conditions où l’apport en oxygène est réduit (ce qui est le cas lors d’un arrêt cardiaque). Leur consommation génère également peu de stress oxydant, ce qui permet de préserver la fonction des cellules. Nous pensons ainsi que la consommation par le cerveau de corps cétoniques, au lieu du glucose, serait bénéfique pour les patients lors de la réanimation est permettrait de les protéger de certaines lésions neurologiques. Pour cela, nous utiliserons un modèle porcin, sur lequel nous évaluerons la glycémie et différents paramètres hormonaux impliqués dans la régulation de la glycémie au cours d’arrêt cardiaque de 5 ou 10 minutes. Ces manipulations seront conduites sur des animaux profondément anesthésiés et exposés à un antalgique puissant tout au long de la procédure. Nous procèderons à une évaluation neurologique des animaux pour confirmer l’effet néfaste d’une consommation de glucose trop élevée sur la récupération neurologique et à l’inverse celui bénéfique de la consommation de corps cétoniques. Ce travail se justifie par les applications envisagées chez l’Homme et le bénéfice possible chez les patients réanimés après un arrêt cardiaque.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet? Expliquer en quoi le projet pourrait faire progresser les connaissances scientifiques ou quels bénéfices les êtres humains, les animaux ou l’environnement pourraient en tirer à terme. Le cas échéant, distinguer les bénéfices à court terme (pendant la durée du projet) et les bénéfices à long terme (susceptibles d’être obtenus après l’achèvement du projet).
Suite à ce projet, nous attendons une meilleure compréhension de l’association entre hyperglycémie et séquelles neurologiques en contexte d’arrêt cardiaque ainsi que des mécanismes physiopathologiques sous-jacents à l’hyperglycémie. L’un des bénéfices attendus est la confirmation de l’hyperglycémie comme cible thérapeutique actionnable dans la prise en charge du syndrome post-arrêt cardiaque. Par conséquent, nous attendons également une réduction des séquelles neurologiques par l’induction d’une consommation cérébrale de corps cétoniques au détriment de celle du glucose.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale (par exemple, injections, procédures chirurgicales)? Indiquer le nombre et la durée de ces procédures.
Tous les animaux seront soumis à une procédure chirurgicale et à un arrêt cardio-respiratoire. Des prélèvements sanguins à l'état anesthésié seront réalisés tout le long de la procédure. Les animaux seront mis à mort au terme des 24 heures de suivi après l’arrêt cardiaque.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux, par exemple, douleur, perte de poids, inactivité/mobilité réduite, stress, comportement anormal, et la durée de ces effets?
Les nuisances ou effets indésirables attendus après arrêt cardiaque, réanimation et réveil des animaux seront les suivants : - du stress physique et/ou thermique, d'intensité pouvant être élevée, pendant une durée maximale de 18 heures. - des lésions et de la douleur sévère, pendant une durée maximale de 18 heures. - un isolement de l'animal, pendant une durée maximale de 18 heures.
Quelles espèces et combien d’animaux est-il prévu d’utiliser? Quels sont le degré de gravité des procédures et le nombre d’animaux prévus dans chaque catégorie de gravité (par espèce)?
Espèce
Nombre total
Nombre estimé par degré de gravité
Sans réveil
Légère
Modérée
Sévère
Porcs (Sus scrofa domesticus)
110
30
0
0
80
Qu’adviendra-t-il des animaux maintenus en vie à la fin de la procédure?
Espèce
Nombre estimé d’animaux à réutiliser, à replacer dans l’habitat/le système d’élevage ou à proposer à l’adoption
Réutilisé
Replacé dans l’habitat naturel ou le système d’élevage
Proposé à l’adoption
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort en fin de protocole. Les biopsies réalisées à l'issue du protocole (notamment cerveau) ne sont pas compatibles avec la survie de l'animal.
Application de la règle des «trois R»
1. Remplacement
Indiquer quelles sont les alternatives non animales disponibles dans ce domaine et pourquoi elles ne peuvent pas être utilisées aux fins du projet.
Notre projet est une étude complexe de physiopathologie intégrée ne pouvant être mimée in vitro (absence de Remplacement possible). L’utilisation des animaux dans le cadre de ce projet est donc nécessaire.
2. Réduction
Expliquer comment le nombre d’animaux prévu pour ce projet a été déterminé. Décrire les mesures prises pour réduire le nombre d’animaux à utiliser et les principes appliqués pour concevoir les études. S’il y a lieu, décrire les pratiques qui seront appliquées tout au long du projet pour limiter le plus possible le nombre d’animaux utilisés sans perdre de vue les objectifs scientifiques. Ces pratiques peuvent notamment consister en études pilotes, modélisation informatique, partage et réutilisation des tissus.
Le critère de jugement principal utilisé pour cette étude sera le score neurologique évalué 24h après l’arrêt cardiaque. Afin de montrer une différence de 20 % du score de dysfonction neurologique entre les groupes (hyperglycémique versus « normoglycémique »), il faudra utiliser 14 animaux par groupe. Ce calcul permet d’utiliser le nombre d’animaux le plus faible possible pour conduire le projet présenté.
3. Raffinement
Donner des exemples des mesures spécifiques qui seront prises (par exemple, surveillance accrue, soins postopératoires, gestion de la douleur, entraînement des animaux) pour réduire au minimum les effets sur le bien-être des animaux (les nuisances causées). Décrire les mécanismes permettant d’intégrer de nouvelles techniques de raffinement pendant la durée de vie du projet.
Dès leur arrivée à l’animalerie, les animaux bénéficieront d’une période de 7 jours d’acclimatation. Ils seront hébergés dans des boxes et bénéficieront d’un enrichissement adapté : copeaux de bois au sol, jouets en plastique… Les animaux seront maintenus sous anesthésie générale pendant toute la procédure d’arrêt cardiaque et de réanimation. Pour les procédures 1 et 3, les animaux seront réveillés et suivis pendant 24 heures après arrêt cardiaque. Une analgésie puissante avec des opiacées sera mise en place, que ce soit pour les procédures avec ou sans réveil. En cas de douleur pendant la procédure chirurgicale (tachycardie, élévation de la pression artérielle notamment), une nouvelle administration d'opiacées sera administrée. La réanimation cardiopulmonaire sera interrompue en cas d’absence de reprise de la circulation spontanée au bout de 30 min. Lors du réveil (le cas échéant), les animaux présentant des troubles de la vigilance avec des convulsions seront mis à mort (point limite). La mise à mort sera réalisée par une administration intraveineuse de pentobarbital après un délai de 24 h, afin d’évaluer les lésions cérébrales.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents
Le Porc est une espèce à haute valeur translationnelle en termes de physiopathologie cardiovasculaire, cérébrale et métabolique, permettant la transposabilité des résultats à l’Homme. Porcs juvéniles de 30 kg car ce poids facilite la manutention de l’animal pour les expérimentations du projet.
Projet retenu pour une appréciation rétrospective
Projet retenu pour AR?
Délai pour AR
Raisons de l’appréciation rétrospective
Prévoit des procédures sévères
Utilise des primates non humains
Autre raison
Explication de l’autre raison de l’appréciation rétrospective
Champs supplémentaires
Champ national 1
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Champ national 2
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Champ national 3
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Champ national 4
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Champ national 5
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Date de début du projet
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Date de fin du projet
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Date d’approbation du projet
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Code CIM 1
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Code CIM 2
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Code CIM 3
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Lien vers la version précédente du RNT en dehors du système CE