Omzettinggericht en toegepast onderzoek: Kanker bij de mens
Doelstellingen en verwachte voordelen van het project
Beschrijf de doelstellingen van het project (bijvoorbeeld het aanpakken van bepaalde wetenschappelijke onduidelijkheden, of wetenschappelijke of klinische behoeften).
Darmkanker is één van de meest voorkomende kanker gerelateerde doodsoorzaken in de westerse wereld. De meeste patiënten bij wie de kanker vroeg ontdekt is overleven, maar de kans op overleving is nihil voor patiënten met vergevorderde darmkanker met uitzaaiingen. Ondanks de recent ontwikkelde nieuwe therapieën is resistentie tegen chemotherapie nog steeds een groot probleem bij het behandelen van deze ziekte.
Op dit moment krijgen de meeste patiënten met darmkanker dezelfde behandeling. Dit gaat vaak gepaard met bijwerkingen en is niet altijd effectief. Darmkanker kan op basis van eigenschappen van de tumor worden opgedeeld in verschillende typen tumoren. Er zijn op deze manier 4 verschillende typen darmtumoren vastgesteld. Door middel van het bestuderen van de groei van deze verschillende tumor typen hopen we therapieën te ontdekken die subtype-specifiek zijn, zodat patiënten een meer gepersonaliseerde behandeling kunnen krijgen. We zullen hierbij kijken naar de invloed van verschillende eigenschappen van de tumor zelf, de omgevingscellen waar de tumor groeit en de invloed van het afweersysteem.
Welke potentiële voordelen kan dit project opleveren? Leg uit hoe de wetenschap vooruit kan worden geholpen of mensen, dieren of het milieu uiteindelijk voordeel kunnen hebben bij het project. Maak, waar van toepassing, een onderscheid tussen voordelen op korte termijn (binnen de looptijd van het project) en voordelen op lange termijn (die mogelijk pas worden bereikt nadat het project is afgerond).
We verwachten ten eerste meer wetenschappelijk inzicht te krijgen in de groeiwijze van de verschillende subtypen van darmkanker, ten tweede verwachten we op basis van dit inzicht nieuwe behandelmethodes voor elk van deze subtypen te ontdekken. Dit draagt bij aan de verbetering van de behandeling voor darmkanker.
Voorspelde schade
In welke procedures worden de dieren gewoonlijk gebruikt (bijvoorbeeld injecties, chirurgische procedures)? Vermeld het aantal en de duur van deze procedures.
De meeste muizen zullen tumoren onder de huid krijgen, een deel zal een tumor in de darmwand aan het einde van de darm krijgen en een ander deel zal uitzaaiingen in de lever krijgen nadat tumor cellen in de lever-ader zijn geïnjecteerd. Dit laatste gebeurt met een kleine operatie. De tumoren kunnen worden behandeld met chemotherapie, antilichamen of andere remmers, die toegediend zullen worden door middel van injecties of orale toediening, met een maximale frequentie van 5x per week gedurende 3 weken.
Wat zijn de verwachte gevolgen/nadelige effecten voor de dieren, bijvoorbeeld pijn, gewichtsverlies, inactiviteit/verminderde mobiliteit, stress, abnormaal gedrag, en wat is de duur van die effecten?
Tumorgroei, injecties en een operatie kunnen leiden tot stress, ongemak, pijn, conditieverlies, darmobstructie of gewichtsverlies. Indien de tumoren worden behandeld met chemotherapie, antilichamen of andere remmers, ervaren de muizen mogelijk bijwerkingen hiervan, zoals verminderde activiteit, conditieverlies, verminderde eetlust en gewichtsverlies.
Welke soorten en aantallen dieren zullen naar verwachting worden gebruikt? Wat zijn de verwachte ernstgraden en de aantallen dieren in elke ernstcategorie (per soort)?
Soort:
Totaal aantal
Geraamde aantallen naar ernstgraad
Terminaal
Licht
Matig
Ernstig
Muizen (Mus musculus)
9504
0
5068
4436
0
Wat gebeurt er met de dieren die aan het einde van de procedure in leven worden gehouden?
Soort:
Geraamd aantal te hergebruiken, in het habitat-/houderijsysteem terug te plaatsen of voor adoptie vrij te geven dieren
Hergebruikt
Teruggeplaatst
Geadopteerd
Geef de redenen voor het geplande lot van de dieren na de procedure.
Om de tumoren en organen te kunnen analyseren zullen de dieren worden gedood aan het eind van het experiment.
Toepassing van de drie V’s
1. Vervanging
Beschrijf welke diervrije alternatieven op dit gebied voorhanden zijn en waarom zij niet voor het project kunnen worden gebruikt.
De groei en ontwikkeling van darmkanker is complex. Er is interactie met verschillende typen cellen in de omgeving van de tumorcellen. Deze complexe interacties zijn niet met gekweekte lichaamscellen in het laboratorium na te bootsen, maar hebben wel veel effect op de tumorgroei en de respons van de tumor op behandeling. Daarnaast zijn de verspreiding van kankercellen door het bloed of de lymfevaten niet na te bootsen in het lab. Wel bestuderen we de cellijnen en de reactie op eventuele therapie die we in de dierexperimenten willen gebruiken uitvoerig in het lab, zodat de proef een zo groot mogelijke kans van slagen heeft.
2. Vermindering
Leg uit hoe de aantallen dieren voor dit project zijn bepaald. Beschrijf de stappen die zijn genomen om het aantal te gebruiken dieren te verminderen en de beginselen die zijn gebruikt bij het opzetten van de studies. Beschrijf, waar van toepassing, de praktijken die gedurende het hele project zullen worden toegepast om het aantal dieren die in overeenstemming met de wetenschappelijke doelstellingen werden gebruikt, tot een minimum te beperken. Deze praktijken kunnen bijvoorbeeld bestaan uit proefprojecten, computermodellen, het delen van weefsel en hergebruik.
Door eerdere experimenten met darmkankermodellen uitgevoerd in onze onderzoeksgroep hebben we veel ervaring met het bepalen van de minimale groepsgrootte om relevante verschillen aan te kunnen tonen. We bekijken na elk experiment of deze groepsgrootte inderdaad de minimaal benodigde is. Indien mogelijk passen we de groepsgrootte naar beneden aan. Daarnaast proberen we zoveel mogelijk experimenten te combineren om zo het aantal controledieren te verminderen. De studie wordt stapsgewijs uitgevoerd . Op basis van een experiment zal ge-evalueerd worden of er nog vervolgonderzoek nodig is.
3. Verfijning
Geef voorbeelden van de specifieke maatregelen (bv. verscherpte monitoring, postoperatieve behandeling, pijnbestrijding, training van dieren) die in verband met de procedures moeten worden genomen om de welzijnskosten (schade) voor de dieren tot een minimum te beperken. Beschrijf de mechanismen om gedurende de looptijd van het project nieuwe verfijningstechnieken in gebruik te nemen.
In dit project gebruiken we zowel muizen met een verminderd immuunsysteem, als muizen met een getransplanteerd menselijk immuunsysteem (waarbij foetale menselijke cellen van het immuun systeem zijn getransplanteerd) om darmkanker te bestuderen. In muizen met een verminderd immuunsysteem is gebleken dat menselijke kankercellen goed kunnen uitgroeien tot een tumor, welke qua structuur en kenmerken de menselijke situatie zeer goed benaderen. In de muizen met een getransplanteerd menselijk immuunsysteem kunnen we de complexe interacties tussen het immuunsysteem en de tumorcellen zoals deze ook in de mens plaats vindt, zo goed mogelijk nabootsen. Tijdens en na de kleine operaties waarbij kankercellen in de lever-ader worden geïnjecteerd, zal adequate pijnstilling aan de dieren worden gegeven zolang dit nodig is en daarnaast zal het implanteren van kankercellen altijd onder verdoving plaatsvinden. Om de kans op ongerief voor de muis tot een minimum te beperken zullen we de muizen monitoren om tekenen van ongerief tijdig te signaleren en dieren vroegtijdig te kunnen doden indien nodig. De behandelingen zullen we met een zo laag mogelijke dosering uitvoeren, zodat er slechts een groei-remmend effect op de tumorcellen zal zijn en minimale effecten op gezonde weefsels. Ook onze keuze voor het gebruik van uitsluitend vrouwelijke muizen draagt bij aan verfijning aangezien in groep gehuisveste mannen aanzienlijk meer vechtgedrag laten zien en daar gewond door kunnen raken.
Licht de keuze van de soorten en de bijbehorende levensstadia toe
Uit eerdere projecten en dierproeven hebben we gezien dat de groei en ontwikkeling van menselijke darmtumoren goed kan worden bestudeerd in de muis. Om de experimenten te standaardiseren, zullen alle muizen tussen de 6 en 12 weken oud zijn bij de start van het experiment. In deze leeftijdsgroep blijkt de uitgroei van tumoren het meest constant te zijn.
Voor een beoordeling achteraf geselecteerd project
Project geselecteerd voor BA?
nee
Termijn voor BA
Reden voor de beoordeling achteraf
Bevat ernstige procedures
Maakt gebruik van niet-menselijke primaten
Andere reden
Toelichting van de andere reden voor de beoordeling achteraf
Aanvullende velden
Nationaal veld 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 4
Veld wordt niet gepubliceerd.
Nationaal veld 5
Veld wordt niet gepubliceerd.
Startdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Einddatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
Goedkeuringsdatum project
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 1
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 2
Veld wordt niet gepubliceerd.
ICD-code 3
Veld wordt niet gepubliceerd.
Link naar de eerdere versie van de NTS buiten het EC-systeem