Secundaire hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is een zeldzame en levensbedreigende aandoening die zowel kinderen als volwassenen treft. Helaas werken de huidige behandelingen niet goed genoeg en komen veel patiënten te overlijden in de eerste dagen van HLH. In dit project wordt fundamenteel en translationeel onderzoek gecombineerd om een nieuwe behandelstrategie voor patiënten met HLH te ontwikkelen. De macrofaag, een specifiek type afweercel, heeft een centrale rol in het ontstaan van HLH. Tijdens secundaire HLH is er sprake van overactieve macrofagen, veroorzaakt door bijvoorbeeld een infectie, auto-immuunziekte of kanker (primaire HLH wordt veroorzaakt door een erfelijke oorzaak). Lichaamseigen bloedcellen worden ‘opgegeten’ en andere afweercellen worden juist overmatig geactiveerd. Daarnaast worden er teveel schadelijke ontstekingsstoffen geproduceerd. Uiteindelijk ontstaat er een vicieuze cirkel die zich kenmerkt door een levensbedreigende en ongecontroleerde ontstekingsreactie. Patiënten worden hierdoor ernstig ziek en komen vaak te overlijden doordat meerdere organen niet meer functioneren. Het afremmen van de overactieve macrofagen is dan ook een veelbelovende behandelstrategie voor HLH. De activiteit van macrofagen wordt onder normale omstandigheden strikt gereguleerd door eiwitten op het oppervlak van de cel om te veel activiteit te voorkomen. Eén van de belangrijkste eiwitten op de macrofaag is CD40. Dit stimulerende eiwit zorgt ervoor dat de macrofagen meer ontstekingsstoffen produceren en op hun beurt weer andere afweercellen activeren. Eerder onderzoek van onze onderzoeksgroep heeft aangetoond dat het remmen van CD40 in macrofagen een effectieve manier is om activatie van de macrofaag te voorkomen. Op basis van deze bevindingen hebben wij een nieuwe remmer van CD40 in macrofagen ontwikkeld. Dit mogelijke medicijn, genaamd trafinib, voorkomt overactiviteit van macrofagen en vermindert de productie van ontstekingsstoffen. Trafinib heeft een gunstig effect op verschillende experimentele ontstekingsziekten, zoals aderverkalking, multiple sclerose (MS) en ernstige bloedvergiftiging (sepsis). Omdat trafinib een veelbelovende en krachtige remmer van macrofaag activiteit is willen wij in dit project onderzoeken of dit medicijn ook gebruikt kan worden in de behandeling van HLH.

Om de muizen als ziektemodel te kunnen gebruiken moeten wij de immuunziekte opwekken, dit gebeurt met meerdere injecties. Verder kunnen de muizen geïnjecteerd worden met bijvoorbeeld een medicijn en er zal ook bloed afgenomen worden. Soms is het nodig om muizen te bestralen zodat ze een beenmergtransplantatie kunnen krijgen, op deze manier kunnen wij de muizen een "nieuw" immuunsysteem geven. Aan het einde van het experiment zullen de muizen gedood worden.

HLH is een ingewikkelde immuun ziekte waarbij het met name mis gaat bij de ‘communicatie’ tussen de verschillende cellen in het immuunsysteem. Een diermodel is nodig om zowel de communicatie tussen de immuuncellen te kunnen bestuderen, alsmede het effect hiervan op de organen en weefsels die door HLH worden aangetast. Tegelijkertijd met deze muizenstudie gaan wij ook studies met humane cellen uitvoeren. Hierdoor kunnen wij in een vroeg stadium al zien of de resultaten die wij krijgen uit de muizenstudie overeen komen met de situatie bij HLH patiënten. In patiëntmateriaal zoals bloed kunnen wij ook ontstekingswaarden (o.a. ontsteking stoffen, en immuuncel activatie) bepalen, zodat deze informatie verder onderzocht kan worden in het muismodel.