Nous nous intéressons aux mécanismes neuronaux qui contrôlent l’adaptation du comportement de l'organisme aux contraintes changeantes de l’environnement (flexibilité comportementale). Plus précisément, nous étudions la contribution d'une région du cerveau appelée striatum, située sous le cortex cérébral, qui est censée intervenir dans la flexibilité comportementale. L’innervation cholinergique de cette région est altérée dans des pathologies neuropsychiatriques où prédominent des signes compulsifs (tics, stéréotypies, persévérations). La libération d’acétylcholine dans le striatum est assurée par un groupe spécifique d'interneurones cholinergiques (INChs) dont le dysfonctionnement est associé à un manque de flexibilité comportementale et à la manifestation de compulsions. Ainsi, une diminution de densité en INChs est décrite dans le striatum de patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette et des études chez le rongeur indiquent que l'inactivation des INChs perturbe l'adaptation des animaux à des changements de contexte. Les informations traitées par le striatum sont transmises aux circuits de commande du comportement par les neurones de projection, appelés "spiny projection neurons" (SPNs) qui sont de 2 types: ceux qui influencent directement les commandes comportementales et ceux qui influencent ces mêmes commandes de façon indirecte, par le biais de structures de relais. L'adaptation comportementale résulterait de la mise en jeu coordonnée de ces 2 types de SPNs, sous contrôle des INCh. Les connaissances acquises chez le rongeur ne permettent pas de déterminer comment les INChs contrôlent les SPNs et, par suite, les messages de commande qui façonnent le comportement. Notre projet vise à (1) déterminer la connectivité entre INChs et SPNs du striatum; (2) examiner les interactions fonctionnelles entre INCHs et SPNs; (3) établir si l'inactivation sélective des INChs induit des signes compulsifs assimilables à ceux observés chez l'homme. Pour cela, nous utilisons des approches expérimentales innovantes de marquage de populations neuronales distinctes dans le striatum, d’enregistrements simultanés de ces populations neuronales et d’inactivation des INChs par un procédé de ciblage sélectif de ces interneurones par utilisation d'outils génétiques.

(1) chirurgie pour la pose d'un implant crânien 1 implant / animal (2) enregistrements de l'activité neuronale dans les ggb chez le singe effectuant une tâche instrumentale séances quotidiennes pendant plusieurs mois (3) injections de vecteurs viraux sous anesthésie générale 1 plan d'injection / animal

Nos recherches portent sur la contribution de l’innervation cholinergique du striatum dans la flexibilité comportementale. L’approche expérimentale consiste à décrire le schéma des connexions anatomiques au sein du striatum, à corréler des indices de la flexibilité comportementale à l’activité électrophysiologique et à examiner les conséquences d’une inactivation cholinergique sur le comportement. Une telle approche exclut toute alternative basée sur des modèles in vitro (tranches de tissu, cultures de cellules ou cellules dissociées) ou sur l’animal anesthésié. Les neurosciences computationnelles permettent d’élaborer des modèles utiles pour la compréhension des processus sensorimoteurs ou cognitifs. Ces modèles tirent parti des données neurophysiologiques, acquises chez l'animal comme chez l'homme, et fournissent des hypothèses de travail ou des cadres d'interprétation utiles pour guider la recherche, mais en aucun cas ils ne peuvent remplacer l'expérimentation. De plus, un modèle computationnel, aussi sophistiqué soit-il, est une approximation de la complexité neurobiologique susceptible d'être améliorée sur la base des nouvelles données acquises.